Epidemiologia e trattamento dell’osteoporosi: l’importanza dei bifosfonati PRIMA PARTE

  • Epidemiologia

 L’osteoporosi è una malattia scheletrica caratterizzata da una bassa massa ossea e da deterioramento microarchitetturale che comportano un aumento nella fragilità ossea, e favoriscono le fratture (Sambrook P. 2006).

Nuova immagineE’ un problema rilevante di sanità pubblica a causa delle sue potenziali gravi conseguenze e dell’alto tasso cumulativo di fratture; nella popolazione bianca statunitense, circa il 50% delle donne e il 20% degli uomini con un’età maggiore dei 50 anni potrebbero avere fragilità e fratture nella loro vita futura. Infatti, nelle donne bianche, le donne di sessant’anni hanno un rischio di frattura dell’anca più elevato rispetto al rischio delle donne di novant’anni di sviluppare il tumore al seno. Le fratture dell’anca, delle vertebre, e dell’avambraccio distale sono state considerate per molto tempo come le tipiche fratture osteoporotiche. Tuttavia, l’effetto dell’osteoporosi sullo scheletro è sistemico e studi prospettici hanno dimostrato che c’è un rischio sempre più elevato per quasi tutti i tipi di frattura in soggetti con una bassa densità ossea. Inoltre, indipendentemente dal sito della frattura, gli adulti che subiscono una frattura sono sostanzialmente coloro che hanno un rischio maggiore di andare incontro ad una frattura di altra tipologia (vedi grafico nella pagina seguente). Ovunque, la classe d’età degli anziani è quella che sta crescendo più in fretta, e il numero annuale di fratture aumenterà verosimilmente in modo parallelo al continuo invecchiamento della popolazione.

Perciò anche se i tassi di incidenza aggiustati per età per la frattura dell’anca rimangono costanti,  il numero di fratture mondiale aumenterà da 1,7 milioni di casi nel 1990 a 6,3 milioni di casi nel 2050. Inoltre, i tassi di frattura sembrano essere in aumento in molte parti del mondo.

Nell’ipotesi che i tassi aggiustati per età crescano solo dell’1% per anno, il numero mondiale di fratture dell’anca potrebbe anche raggiungere il numero di 8,2 milioni nel 2050.

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Uno studio epidemiologico condotto in Italia stima la prevalenza dell’osteoporosi all’età di 60 anni e oltre al 22,8% nelle donne e al 14,5% negli uomini. Il 42% delle donne e il 34% degli uomini della stessa fascia di età è stimato come affetto da osteopenia.

Secondo la Società Italiana di Reumatologia, si stima che ci siano oggi in Italia circa 3,5 milioni di donne ed 1 milione di uomini affetti da osteoporosi. Nei prossimi 20 anni, l’invecchiamento della popolazione è destinato a crescere (+25% delle persone di età maggiore di 65 anni) e con esso, quindi, anche l’incidenza di osteoporosi.

Il “life time risk” di andare incontro ad una tipica frattura osteoporotica a carico del polso distale, corpi vertebrali o femore prossimale è del 15% circa per ogni sito e del 40% per un qualsiasi sito.

Nella popolazione italiana oltre i 50 anni d’età il numero di fratture di femore è superiore alle 55.000 unità/anno (probabilmente molto superiore!).

Alterazioni morfologiche vertebrali correlabili all’osteoporosi sono state riscontrate in oltre il 20% dei soggetti di 65 anni d’età e più, di entrambi i sessi (Società Italiana di Reumatologia e altre sette Società medico-scientifiche italiane. 2006).

I dati ISTAT stimano l’osteoporosi negli ultrasessantacinquenni di entrambi i sessi al 17,5%, prevalenza, non trascurabile se si considera che il dato è ricavato da interviste ai membri delle famiglie italiane e non da dati clinici.

Le fratture osteoporotiche comportano anche un onere economico sui sistemi di assistenza sanitaria mondiali. Nel 1997, una stima conservativa dei costi annuali diretti e indiretti di fratture dell’anca era pari a 131,5 miliardi di dollari USA ($) (Johnell O. 1997). Più recentemente, i costi annuali combinati di tutte le fratture osteoporotiche sono state stimate pari a 20 miliardi di $ in USA e pari a circa 30 miliardi di $ nell’Unione Europea (Cummings S. R. 2002).

Nel solo Regno Unito, il costo annuale stimato per il trattamento delle fratture osteoporotiche delle donne in postmenopausa si aggirava tra i 1500 e i 1800 milioni di Sterline nell’anno 2000. Sempre da una stima, si prevede un aumento di questi costi fino a 2100 milioni di Sterline entro il 2010. I principali componenti di questo costo sono il trattamento delle fratture dell’anca e la successiva degenza e cura in istituti geriatrici e riabilitativi della quale necessitano buona parte delle pazienti ( Stevenson M. 2005).

Le fratture dell’anca costituiscono l’effetto più grave dell’osteoporosi; esse comportano che il paziente sia ricoverato in ospedale e causano una grave disabilità e un eccesso di mortalità. Molte fratture dell’anca avvengono dopo una caduta; l’80% si verifica nelle donne e il 90% si verifica in soggetti oltre i 50 anni. L’incidenza di fratture dell’anca aumenta esponenzialmente all’aumento dell’età. C’è una sostanziale variazione dei tassi di frattura tra le popolazioni, e la frattura dell’anca è stata utilizzata come indice internazionale della frequenza di osteoporosi. I tassi aggiustati per età sono più alti nelle popolazioni scandinave e quelle nord americane, con tassi circa sette volte più bassi nei paesi del sud Europa.  Il rischio di frattura dell’anca è basso anche nelle popolazioni asiatiche e dell’America Latina e i tassi sembrano essere più bassi nelle aree rurali rispetto alle aree urbane in ogni paese. Con l’invecchiamento della popolazione, nella maggior parte delle regioni del mondo, sia negli uomini che nelle donne si verifica un aumento dei tassi di frattura del femore. Tale incremento è dovuto sia ad un decremento età–correlato della massa ossea in corrispondenza del femore prossimale, sia ad un aumento età-correlato delle cadute.

E’ stata definita l’epidemiologia delle fratture vertebrali grazie allo sviluppo di definizioni universalmente accettate e all’esecuzione di grandi studi radiografici con base di popolazione. Le variazioni geografiche nella prevalenza e nell’incidenza di fratture vertebrali sembrano essere sostanzialmente minori rispetto a quanto visto per le fratture dell’anca. Solo approssimativamente un terzo delle alterazioni radiologiche vertebrali perviene all’attenzione dello specialista e meno del 10% si può osservare nei ricoveri ospedalieri. Nei casi che sono identificati dal medico, vi è una sostanziale disabilità derivata da dolore e dall’incremento di cifosi toracica. Solo circa un quarto delle fratture vertebrali sono conseguenza di cadute, e molte sono il risultato di attività di routine come la curvatura o il sollevamento di oggetti leggeri. Secondo alcuni studi epidemiologici, la prevalenza di fratture vertebrali sarebbe quasi altrettanto elevata tanto negli uomini quanto nelle donne, e si pensa che sia dovuta a traumi occupazionali negli uomini.

Le fratture del polso hanno una diversa modalità di insorgenza rispetto alle fratture dell’anca e alle fratture vertebrali. C’è un incremento nell’incidenza nelle donne bianche con età compresa fra i 45 e i 60 anni, seguito successivamente da un plateau o da un aumento più attenuato. Molte fratture del polso si verificano nelle donne, delle quali il 50% ha un’età superiore ai 65 anni. L’incidenza negli uomini è bassa e non aumenta molto con l’invecchiamento.

I pazienti con ciascun tipo di fragilità dovuta a fratture sono sottoposti ad alto rischio di altri tipi di frattura. Una frattura vertebrale porta ad un aumento di dieci volte del rischio di una successiva frattura vertebrale. Le fratture all’anca e all’avambraccio sono predittive di un analogo incremento del rischio di frattura futuro nello stesso sito. Vi è, tuttavia, qualche attenuazione del rischio di fratture futuro in siti lontani della frattura primaria; pazienti con una storia di fratture vertebrali hanno un rischio 2,3 volte maggiore di andare incontro ad una frattura del femore e un rischio 1,4 volte maggiore di subire una frattura dell’avambraccio distale.

Gli outcome negativi correlati alle fratture osteoporotiche rientrano in tre grandi categorie: mortalità, morbilità, e costi. L’effetto delle fratture sulla sopravvivenza dipende dal tipo di frattura. Le fratture dell’anca sono le più gravi, con il 10-20% di eccesso di mortalità nel primo anno dopo l’evento della frattura. Il rischio di morte è più elevato nei primi 6 mesi seguenti la frattura e decresce con il passare del tempo. Tuttavia, poche di queste morti sono attribuibili direttamente alla frattura dell’anca; molte derivano da malattie croniche che possono avere come conseguenza la frattura e una morte precoce. Eventi acuti quali le infezioni e le complicazioni postoperatorie sono altrettanto importanti. L’eccesso di mortalità associato alle fratture vertebrali si estende ben al di là del primo anno dal momento nel quale è avvenuto la frattura. Inoltre, la ridotta sopravvivenza è difficile da attribuire agli effetti diretti di una frattura e l’incremento della mortalità sembra essere dovuto alla comorbidità.

  • Valutazione del rischio di frattura: alcune considerazioni economiche

 Il punto di riferimento per la diagnosi di osteoporosi è la valutazione della densità minerale ossea. In base a questa misura non invasiva si è in grado di predire il rischio di frattura piuttosto bene, non meno di quanto si possa fare con la determinazione del colesterolo plasmatico per la stima del rischio di infarto cardiaco o con la misurazione della pressione arteriosa per il rischio di ictus cerebrale. L’indice di densità minerale ossea utilizzato è definito T score. [ T score si definisce come il numero di deviazioni standard dalla media della densità minerale ossea di  donne giovani sane. Altro indice utilizzato è lo Z score, definito come il numero di deviazioni standard dalla media della densità minerale ossea di donne della stessa età della paziente]. In base a numerosi trial clinici, è diffusamente accettato che

al di sotto di  – 2,5  di T score si possa porre diagnosi di osteoporosi, con rischio dunque molto elevato di fratture. Tra il valore di – 1 e quello di – 2,5 si parla di osteopenia. Quest’ultima definizione risulta essere meno chiara e l’intervallo piuttosto ampio, dato che per valori intermedi tra – 1,1 e – 2,4 vi è un rischio di frattura assai differente.

Stabilita l’importanza fondamentale della valutazione della densità minerale ossea, si ritiene tuttavia che la valutazione del rischio di frattura debba comprendere gli aspetti del rischio in senso più esteso. Cosicché l’OMS ha raccolto tutte le informazioni relative al rischio di frattura e densità minerale ossea, desumibili in studi di coorte internazionali e su tale base sono stati identificati vari fattori di rischio indipendenti dalla  densità minerale ossea (Kanis J.  2005).

Tali fattori di rischio aggiuntivi sono: storia individuale e storia familiare di fratture, uso di farmaci glucocorticoidi, fumo di sigarette, eccessivo consumo di alcol e basso peso corporeo. La combinazione di questi fattori con l’età (il sesso) e la densità minerale ossea in modelli multivariati permette di predire la probabilità a 10 anni di fratture di anca e di altre fratture.

Un’altra categoria di farmaci molto diffusi che espongono a un aumentato rischio di osteoporosi e di fragilità ossea sono gli inibitori delle aromatasi, utilizzati nel tumore del seno.

Anche la Società Italiana di Reumatologia puntualizza che la diagnosi densitometrica può tradursi in diagnosi clinica solo dopo una valutazione complessiva di diagnostica differenziale. E aggiunge che la soglia diagnostica in T-score non coincide con la soglia terapeutica poiché altri fattori scheletrici ed extrascheletrici condizionano il rischio di frattura del singolo soggetto e la decisione di intraprendere o meno un trattamento.

L’osteoporosi e la frattura osteoporotica infatti hanno una patogenesi multifattoriale. Alcuni di questi fattori aumentano il rischio di frattura mediante la riduzione della massa ossea mentre altri lo aumentano con meccanismi totalmente indipendenti dalla BMD. Tra i numerosi fattori associati in maniera indipendente al rischio di osteoporosi e fratture solo alcuni presentano una importante livello di evidenza come la ridotta massa ossea, una precedente frattura da fragilità, l’età e la familiarità per fratture da fragilità. Da questa evidenza deriva che la sola valutazione della massa ossea è adeguata per la diagnosi di osteoporosi (soglia diagnostica) ma non è sufficiente per identificare correttamente un soggetto a rischio per frattura (soglia terapeutica). Inoltre, poiché i vari fattori di rischio presentano un effetto cumulativo nella determinazione del rischio di frattura, la loro completa identificazione è fondamentale nella corretta valutazione dell’entità del rischio di un soggetto.

Si possono identificare fattori di rischio di osteoporosi relativi a:

  1. Acquisizione del picco di massa ossea.
  2. Densità – massa ossea in età senile.
  3. Aspetti strutturali scheletrici (macro e microarchitettura, qualità ma-teriali).

Assumono un significato clinico diagnostico solo i fattori di rischio facilmente identificabili e quantificabili. Poiché dal punto di vista clinico l’osteoporosi si traduce in un aumento del rischio di frattura, vanno anche tenuti in conto i fattori di rischio indipendenti dalla quantità-qualità ossea e quasi sempre connessi alla propensione a cadere. I fattori di rischio di frattura osteoporotica con livelli di evidenza possono quindi essere classificati in due categorie:

  1. fattori di rischio per ridotta massa ossea: vengono in genere utilizzati per identificare i soggetti da sottoporre a screening densitometrico.
  2. fattori di rischio di frattura osteoporotica indipendente dalla massa ossea: possono essere utilizzati per ragioni prognostiche e quindi per definire la soglia di intervento terapeutico.  (Società Italiana di Reumatologia).

Il livello di intervento per combattere l’osteoporosi può derivare da modelli economici di salute pubblica. Strategie di screening di popolazione non sono ancora state validate. Tuttavia può essere utile un approccio di individuazione del singolo caso, fondato sulla valutazione probabilistica del rischio, utilizzando tutti questi fattori di rischio, nonché, quando sia il caso, parametri addizionali (v. oltre). Il largo impiego di tali algoritmi di predizione del rischio può aumentare la possibilità di mirare con maggiore precisione i diversi trattamenti disponibili rispetto alla situazioni cliniche in cui essi sono più vantaggiosi in termini di costo-efficacia.

Un cenno infine a metodi di laboratorio non invasivi e non particolarmente costosi per la determinazione del tasso di formazione e riassorbimento dell’osso in vivo, basati sulla determinazione di determinati parametri nel siero e nelle urine.

I marcatori più ampiamente disponibili sono l’enzima fosfatasi alcalina osso-specifica e il propeptide amino-terminale del procollageno tipo 1, che sono marcatori di formazione ossea.

Marcatori di riassorbimento osseo sono i telopeptidi del collagene tipo I, urinari e serici.

L’insieme dei dati scientifici oggi disponibili fa concludere che un approccio combinato che usi la densità minerale ossea, i fattori di rischio clinici e i marcatori umorali del turnover osseo, possa far progredire la stima del rischio di fratture osteoporotiche.

 

a cura di Alberto Frosi

Dalla tesi di Laurea Specialistica in Biostatistica del Dr. Giacomo Frosi:

Un modello di Markov per l’analisi economica del trattamento dell’osteoporosi in Lombardia

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