Epidemiologia e trattamento dell’osteoporosi: l’importanza dei bifosfonati SECONDA PARTE

Trattamento dell’osteoporosi

 Dato che molte fratture avvengono in conseguenza di cadute, per quanto non vi siano studi ad hoc, appare importante porre ogni attenzione a ridurre il rischio di cadute. L’uso di tutori dell’anca per ridurre le conseguenze delle cadute è di provata efficacia in individui ad alto rischio, peraltro con problemi di compliance. Venendo ai farmaci, li possiamo suddividere in due grosse categorie, gli agenti che si oppongono al riassorbimento osseo e quelli che favoriscono la deposizione ossea (anabolizzanti). I primi comprendono: calcio, vitamina D, ormoni (estrogeni), modulatori recettoriali degli estrogeni, bifosfonati, calcitonina.

Prima di entrare nel tema più strettamente attinente a questa trattazione, cioè quello della terapia con bifosfonati, verrà compiuto un sintetico escursus sugli altri principali trattamenti dell’osteoporosi. Ciò essenzialmente nell’ottica di far emergere le ragioni che hanno portato i bifosfonati ad occupare ormai da molti anni un ruolo di assoluto primo piano come presidi terapeutici per questa patologia.

  • Agenti antiriassorbimento esclusi i bifosfonati

Calcio e vitamina D

 Essi giocano un ruolo essenziale e distinto nella fisiologia dell’osso. Molti trial e metanalisi sono stati condotti con questi due agenti, impiegati singolarmente o associati. Questi studi, nel loro insieme, indicano che il calcio da solo o con la vitamina D ha o un modesto effetto sul rischio di fratture e che la vitamina D è verosimilmente efficace nei soggetti con deficit della stessa. A tale proposito, si tenga presente che condizioni di deficit di vitamina D e a volte di calcio non sono rare negli anziani.  Non è poi chiaro se tali agenti (in assenza di una loro carenza) abbiano un ruolo aggiuntivo o potenziante l’effetto anti-osteoporotico degli altri farmaci, come ad esempio gli estrogeni e i bifosfonati.

Tra gli inconvenienti del trattamento con vitamina D e a maggior ragione con la sua associazione con calcio, si annovera la necessità di controllare la calcemia ed il rischio di calcolosi renale calcica (con i relativi costi). Alcuni esperti consigliano che le donne in postmenopausa assumano supplementi orali di calcio (da 550 mg a 1000 al giorno) in dosi frazionate ai pasti, al fine di garantire un apporto totale di calcio, compreso quello della dieta di 1500 mg al giorno (Eastell R. 1998). Inoltre esse dovrebbero assumere un totale di 800 UI di vitamina D al giorno.

Ormoni (estrogeni e progesterone)

Due trial che hanno impiegato uno la combinazione di estrogeni e progesterone e l’altro gli estrogeni da soli hanno dimostrato entrambi una sostanziale riduzione nelle successive fratture osteoporotiche (Rossouw J.E. 2002.  Anderson G.L. 2004). Tuttavia, con la terapia ormonale combinata si è visto un aumento del rischio di eventi cardiovascolari, specialmente in coloro che cominciavano il trattamento oltre i 70 anni. Inoltre c’era un aumento di cancro della mammella nei 5 anni successivi pari a 8 casi ogni 10.000 persone per anno. Questo aumento era controbilanciato da una pari riduzione di altre neoplasie maggiori e non c’erano differenze nei tassi di tutte le neoplasie né di mortalità. Lo studio con gli estrogeni da soli ha dovuto essere interrotto dopo quasi 7 anni a causa di un significativo aumento di ictus cerebrale, benché si dimostrasse protettivo verso il cancro della mammella (p-value = 0,06).

La conclusione è che in donne con osteoporosi e rischio cardiovascolare la terapia ormonale deve essere evitata in favore di altri agenti antiriassorbimento osseo. La terapia ormonale rimane come opzione per un uso precoce e a breve termine nel periodo circa-menopausale in donne sintomatiche con alto rischio di fratture.

Modulatori recettoriali degli estrogeni

Il più studiato, in questo contesto, è il raloxifene che però è complessivamente meno efficace dei bifosfonati. Il raloxifene ha effetti similestrogenici sull’osso e il sistema cardiovascolare e effetti antiestrogenici sulla mammella e sull’utero.

La sua efficacia è simile a quella dei bifosfonati nelle fratture vertebrali, specie se gravi, ma non vi è riduzione significativa degli altri tipi di fratture, in particolare dell’anca. Quindi tale farmaco trova indicazione limitata a donne in postmenopausa con osteoporosi precipuamente spinale. Ha come effetti collaterali indesiderati l’aumentato rischio tromboembolico come gli estrogeni e l’aumento delle vampate di calore. Peraltro la sua potenzialità preventiva nei confronti del cancro della mammella ne migliora il profilo di rischio beneficio.

Calcitonina

Era un farmaco molto impiegato per il trattamento dell’osteoporosi in epoca pre-bifosfonati. Ora lo è poco anche a causa di mancanza di accettabili conferme scientifiche sulla sua efficacia in studi metodologicamente appropriati.

Essa inibisce la funzione osteoclastica. La calcitonina ha un costo piuttosto elevato e non è priva di effetti collaterali (nausea e vomito). Sfruttando la sua peculiare azione analgesica, trova ancora impiego per periodi limitati in caso di dolore da fratture osteoporotiche.

Trattamento con i bifosfonati

I bifosfonati si sono affermati come la terapia principale per il trattamento e la prevenzione dell’osteoporosi, dimostrando la propria efficacia in studi controllati.

I bifosfonati rappresentano la scoperta più importante nel trattamento dell’osteoporosi nel passato decennio, con risultati di clinical trials che mostrano una riduzione del rischio di fratture vertebrali (40-50%) e fratture non vertebrali (20-40%) incluse le fratture dell’anca (Cranney A. 2002). L’alendronato e il risedronato presi quotidianamente hanno ridotto il rischio di fratture alla colonna vertebrale singole e multiple, di fratture vertebrali asintomatiche (morfometriche) e sintomatiche in donne con una densità minerale ossea (bone mineral density BMD) pari a un T score minore di – 2,5 e con una o più fratture alla colonna vertebrale rilevanti. L’ibandronato preso quotidianamente può ridurre il rischio di fratture in donne con un basso BMD e che presentano una o più fratture all’inizio del trattamento. E’ stato dimostrato anche che l’etidronato è utile per prevenire le fratture vertebrali, ma problemi nel disegno e nell’analisi di questi trials rendono questi risultati poco comprensibili.

La riduzione delle fratture non vertebrali con i bifosfonati ha mostrato risultati più variabili. Per esempio, il tasso globale di fratture non vertebrali si è sostanzialmente ridotto in alcuni studi con risedronato e con alendronato, ma non in altri, a parte sottogruppi in analisi post-hoc, come individui con T score basale di meno di – 2,5. Fratture non vertebrali non erano ridotte con ibandronato in tutta la popolazione in studio ma erano ridotte nell’analisi post-hoc delle persone con un T score basale di meno di – 3,0. L’ibandronato è approvato nell’Unione Europea per il trattamento dell’osteoporosi postmenopausale. Negli USA è approvato per il trattamento e la prevenzione dell’osteoporosi nelle donne in postmenopausa. Nell’unico trial indirizzato alle fratture di anca come end point primario, è stata osservata una riduzione del 30 % del rischio di frattura di anca in donne trattate con risedronato. Tuttavia, in donne con più di 80 anni, selezionate in base a fattori di rischio di caduta ma non per bassa densità minerale ossea, non c’era una significativa riduzione.

In conseguenza delle particolari modalità di somministrazione per bocca (che richiedono che il paziente sia a digiuno e che rimanga in piedi per mezz’ora) e degli effetti collaterali gastrointestinali come fattori limitanti della terapia quotidiana dei bifosfonati, sono state sviluppate formulazioni ad assunzione settimanale. Per queste formulazioni ci sono dati di risposta sulla densità ossea e sulla soppressione del turnover osseo che, per alendronato e risedronato, non sono differenti da quelli ottenuti con le formulazioni quotidiane. Non ci sono però studi sul rischio di fratture e queste formulazioni settimanali. Un trial di fase III con ibandronato ha tuttavia evidenziato significativa riduzione di fratture vertebrali con un regime intermittente. E’ prevedibilmente difficile che si possano approntare trial di confronto tra bifosfonati e altri agenti antiriassorbimento osseo dato l’enorme numero di pazienti che dovrebbe essere reclutato perché si evidenzi una differenza statisticamente significativa.

Malgrado la marcata efficacia antifratture dei bifosfonati, sono emersi molti problemi al loro riguardo.

Coi bifosfonati orali si verificano comunemente disturbi gastrointestinali, comprendenti pirosi gastrica, irritazione esofagea, esofagite, dolore addominale e diarrea. Sono stati segnalati dolore osseo, articolare e/o muscolare così come infiammazione oculare con visione anomala e offuscata, dolore oculare, congiuntivite, uveite e sclerite. Questo fatto è importante dal punto di vista economico perché nonostante i bifosfonati siano molto efficaci, necessitano spesso di farmaci aggiuntivi per controbattere i loro effetti collaterali.

I bifosfonati rimangono nello scheletro per decadi e la durata del loro effetto non è ben nota. I marcatori di turnover osseo rimangono soppressi per almeno 5 anni dopo l’interruzione di queste terapie. Anche le biopsie ossee hanno fornito elementi per cui il turnover osseo rimane bloccato per anni e non è noto se l’inibizione del turnover osseo possa essere dannosa col tempo. Con l’aumento della mineralizzazione ossea l’osso può diventare più fragile, ottenendosi il contrario dell’effetto desiderato. Ancora, il riassorbimento osseo ha la funzione fisiologica di riparare i microdanni e se esso è fortemente inibito si potrebbe determinare un accumulo di microdanni. I benefici dei bifosfonati sulle fratture sono documentati nei trial per periodi di 5 anni al massimo e in un solo studio osservazionale con un follow-up di 10 anni (senza gruppo di controllo), non c’è suggestione di effetti avversi per alendronato (su una coorte originata da un trial di fase III). La durata ottimale della terapia rimane tuttavia non chiarita.

Ci sono infine segnalazioni crescenti della rara ma grave osteonecrosi della mandibola associata all’uso di bifosfonati, per lo più in pazienti trattati con alte dosi ed in un contesto oncologico. La patogenesi e il ruolo preciso dei bifosfonati in questa grave patologia richiede ulteriori ricerche.

L’aderenza al trattamento con bifosfonati (anche ricorrendo a somministrazioni settimanali e mensili) è necessaria per una ottimale riduzione delle fratture ma rimane deludente.

a cura di Alberto Frosi

Dalla tesi di Laurea Specialistica in Biostatistica del Dr. Giacomo Frosi:

Un modello di Markov per l’analisi economica del trattamento dell’osteoporosi in Lombardia

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