TUMORE PRIMITIVO DEL FEGATO

Il tumore del fegato è il sesto più frequente al mondo, rappresentando il 7% di tutte le neoplasie e la terza causa di mortalità per tumore.

L’epatocarcinoma (nell’acronimo inglese HCC) – tumore primitivo del fegato a partenza dalle cellule proprie del fegato, gli epatociti – rappresenta il 90% di tutti i cancri del fegato ed è un problema di salute pubblica di grande rilevanza.

L’incidenza di HCC aumenta con l’avanzare dell’età con un picco a 70 anni.

Nei paesi sviluppati la sua incidenza è minore che in molti paesi dell’Asia dell’Est e dell’Africa subsahariana, dove, tra l’altro colpisce soggetti più giovani.

Fa però eccezione l’Europa del Sud.

In particolare, in Italia, si riscontra un’incidenza di cancro del fegato di 13,4 negli uomini e di 4,4  nelle donne, che è nel maschio la più alta d’Europa (cioè n. di casi per 100.000 abitanti l’anno; come detto sopra, 90% dei quali sono HCC).

Questa incidenza continuerà ad aumentare nel mondo nei prossimi anni.

CAUSE, FATTORI DI RISCHIO

Epatite C cronica

Epatite B cronica

Alcol

Queste tre sono, nell’ordine di importanza, le maggiori cause di HCC in Europa.

Quando due o più di questi fattori si associano nella stessa persona, il rischio aumenta. §

Per l’epatite B, il rischio è ancora maggiore se l’ ” antigene  e ”  è positivo,  se la carica virale è molto alta, se la malattia è avanzata e se dura da molto tempo.

Per l’epatite C, sembrerebbe che il genotipo 1, peraltro il più frequente in Italia, aumenti il rischio.

La cirrosi del fegato, qualunque ne sia la sua causa (virus C, virus B, alcol, dismetabolica, accumulo di ferro, altro) è un importante fattore di rischio per l’HCC (con l’eccezione dell’epatite autoimmune come causa di cirrosi, che però è rara).

Infatti:

  • un terzo degli affetti da cirrosi svilupperà un HCC nel corso della vita
  • da 1 a 8% all’anno di pazienti con cirrosi sviluppa HCC

Cause minori o che si possono sommare alle maggiori, sono considerate: l’obesità, il diabete, il fegato grasso non alcolico, altre malattie più rare, inquinanti ambientali. Il fumo di sigaretta aumenta il rischio di HCC. Il caffè lo riduce.

PREVENZIONE E DIAGNOSI PRECOCE

L’importanza della prevenzione primaria, in una malattia così grave, appare evidente.

Il massimo sforzo per la diagnosi precoce è oggi giustificato dalla disponibilità di diverse terapie efficaci.

La prevenzione primaria dovrà avere come obiettivo la riduzione e il controllo delle sopra ricordate cause e fattori di rischio, in particolare la riduzione del consumo alcolico e il controllo della trasmissione delle epatiti virali B e C.

E’ necessario ricordare che l’epatite B, oltre che con il sangue, si trasmette per via sessuale.

La trasmissione sessuale dell’epatite C è molto meno frequente ma possibile.

Per l’epatite B è indicata la vaccinazione, efficace e sicura, idealmente universale (cioè per tutti).

La vaccinazione anti epatite B è raccomandata per tutti i neonati e per i soggetti a rischio: personale sanitario, anche di volontariato, personale di laboratorio di analisi cliniche, personale degli asili nido, delle forze dell’ordine, vigili del fuoco, della protezione civile, detenuti, ricoverati in istituti per ritardo mentale, tossicodipendenti, politrasfusi, emofiliaci, emodializzati, conviventi e membri di famiglie in cui vi sia un soggetto positivo per epatite B, soggetti con spiccata promiscuità sessuale o che abbiano contratto altre malattie sessualmente trasmesse, persone che si rechino in zone ad alta endemia per epatite B (come certe zone dell’Africa e dell’Est Europa e Asia), persone con lesioni croniche alla pelle delle mani che ne riducano la protezione cutanea.

I FARMACI ANTIVIRALI PER L’EPATITE B e PER L’EPATITE C e IL CARCINOMA EPATOCELLULARE

Antivirali analoghi nucleosidici-nucleotidici (per l’epatite cronica da virus B)

L’inibizione della replicazione virale che si ottiene con tali trattamenti consente l’eliminazione della necroinfiammazione cronica e della progressione del processo fibrotico epatico, riducendo di conseguenza il rischio di HCC.

La terapia di lungo termine dell’epatite B con antivirali ha un impatto favorevole sull’incidenza dell’HCC.

L’HCC può però ancora svilupparsi e la sorveglianza è necessaria (v. oltre).

Nei pazienti con HCC da epatite B già sviluppatosi, il trattamento antivirale sopprime la replicazione HBV, inducendo la stabilizzazione dell’epatopatia e prevenendo la sua progressione; essa inoltre riduce il rischio di recidiva di HCC dopo terapie potenzialmente curative.

Antivirali ad azione diretta per l’epatite C e carcinoma epatocellulare

I farmaci antivirali ad azione diretta per l’epatite C ottengono una risposta virologica stabile in quasi il 100% dei pazienti.

Quando la risposta virologica stabile viene ottenuta, si ha anche una riduzione del rischio di epatocarcinoma del 71%.

La riduzione relativa del rischio è più bassa nei pazienti con cirrosi che in quelli senza, mentre la riduzione assoluta del rischio è maggiore nei pazienti con cirrosi.

DIAGNOSI PRECOCE, SORVEGLIANZA

CATEGORIE DI ADULTI IN CUI LA SORVEGLIANZA E’ INDICATA

  • affetti da cirrosi del fegato
  • persone con epatite B anche senza cirrosi ma con epatite attiva o storia familiare di HCC
  • persone con epatite C cronica anche senza cirrosi ma con fibrosi avanzata

ESAMI PER LA SORVEGLIANZA

  • Ecografia del fegato (addome superiore)

Sensibilità dell’ecografia = da 58 a 89%, fino a 94% – Specificità = più del 90%. Dunque, alte, in mani esperte

Non è però sempre facile distinguere noduli di cirrosi da noduli di HCC.

In casi dubbi occorre talvolta ricorrere a TAC con contrasto o risonanza magnetica con contrasto.

  • Dosaggio dell’alfafetoproteina plasmatica: non è un’alternativa all’ecografia, se mai si può associare

Scegliendo un limite di 20 ng/ml il test ha una buona sensibilità ma una scarsa specificità.

Ponendo il limite a 200 ng/ml la specificità è alta ma con minore sensibilità.

Se alfafetoproteina >400 ng/ml l’ HCC è molto probabile.

L’alfafetoproteina, combinata all’ecografia, permette l’individuazione di 6-8% di casi in più rispetto all’ecografia senza alfafetoproteina.

L’alfafetoproteina può avere valori alti fluttuanti in corso di esacerbazioni di epatite cronica B e C (dunque: è opportuno ripetere a breve e osservare il trend!)

INTERVALLO DI SORVEGLIANZA

6 mesi è considerato l’intervallo ideale cui sottoporre ai controlli i pazienti a rischio.

Un intervallo di tempo più breve, di 3-4 mesi (almeno per un anno), è raccomandato nel caso di riscontro di un nodulo di meno di 1 cm di diametro o per controllare casi trattati con resezione chirurgica o terapie ablative.

OPZIONI TERAPEUTICHE

Sono oggi numerose e si applicano, a seconda dei casi, in base allo stadio clinico, con criteri precisi e stabiliti, dopo accurata valutazione multidisciplinare, a volte in combinazione tra di loro.

La seguente è una semplice elencazione:  l’approccio, complesso, è definito MULTIMODALE

Resezione chirurgica

Trapianto di fegato

Ablazione non chirurgica (percutanea o video-laparoscopica)

con radiofrequenze

microonde

ecografia_interventistica_dr_A_Frosi

ESEMPIO DI ABLAZIONE PERCUTANEA ECOGUIDATA DI EPATOCARCINOMA

alcolizzazione

Chemioembolizzazione

Radioterapia (radioterapia interna con microsfere contenenti 90Y)

Terapie sistemiche: Sorafenib; Regorafenib

(citiamo infine, frutto della nostra ricerca, i FATTORI di DIFFERENZIAZIONE CELLULARE)

 

Letture consigliate:

Hepatocellular Carcinoma. Lancet 2018 vol. 391/1301-1313.

EASL-EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of Hepatocellular Carcinoma.

Journal of Hepatology 2012 vol. 56 / 908-943.

The burden of liver disease in Europe: a review of available epidemiological data.

Journal of Hepatology 2013 vol. 58 / 593-608.

 Hepatocellular carcinoma. Lancet 2012 vol. 379/1245-1255.

 Bartolozzi, Chiamenti, Tozzi.  Manuale delle vaccinazioni. Cuzzolin, Napoli 2009.

 Livraghi T. La terapia del carcinoma epatocellulare in un’Unità Multicentrica. SIUMB 2005.

 EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection.

 Ioannou G. N., Green P.K., Berry K. HCV eradication inducet by direct-acting antiviral agents reduces the risk of hepatocellular carcinoma. J. Hepatol. 2018; 68:25-32.

Livraghi T, Meloni F, Frosi A, Lazzaroni S, Bizzarri M, Frati L, Biava PM.  Treatment with stem cells differentiation stage factors of intermediate-advanced hepatocellular carcinoma: an open randomized clinical trial. Oncology Research 2005;15: 399-408.

§ la multifattorialità nell’eziologia dell’epatocarcinoma è nota da tempo;

v. tra l’altro voce 12) della Home Page www.albertofrosi.it

con successive numerose autorevoli conferme  (J. of Hepatology 2013 vol. 58 / 730-735)

                                                         A cura del Dr. Alberto Frosi

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