Il crescente problema della Solitudine

 

Immaginiamo una condizione che fa diventare le persone irritabili, depresse, ed egocentriche e che è associata all’aumento del 26% di rischio di mortalità prematura.

Immaginiamo anche che nei paesi industrializzati circa un terzo delle persone è affatto da questa condizione, con 1  persona su 12 affetta gravemente, e che queste proporzioni sono in aumento.

Reddito, istruzione, sesso ed etnia non sono fattori di protezione, e la condizione è contagiosa.

Gli effetti della condizione non sono attribuibili ad alcune peculiarità del carattere di un sottoinsieme di individui, ma sono il risultato di una condizione che colpisce la gente comune. Una tale condizione esiste – Solitudine. (1-3) La Solitudine è spesso stigmatizzata, banalizzata o ignorata, ma – con il rapido aumento del numero di anziani nei paesi industrializzati, l’aumentata probabilità di morte prematura e gli effetti deleteri della solitudine che sono stati identificati in alcuni studi con modelli animali e in alcune indagini  longitudinali con esseri umani – la solitudine sta emergendo come un problema di salute pubblica. (4) I medici stanno incontrando questa condizione nei loro pazienti, ma molti non hanno le informazioni necessarie per trattare in maniera efficace la solitudine nei loro pazienti. La solitudine è stata associata con l’oggettivo isolamento sociale, la depressione, l’introversione, o le scarse abilità sociali. Tuttavia, alcuni studi hanno dimostrato che queste caratterizzazioni non sono corrette, e che la solitudine è una condizione unica in cui un individuo si percepisce come socialmente isolato anche quando si trova in mezzo ad altre persone. Inoltre, gli studi con modelli animali e le indagini  longitudinali con esseri umani indicano che gli effetti deleteri della solitudine non sono circoscrivibili ad alcune categorie di persone che sono oggettivamente sole, ma sono dovuti agli effetti della solitudine sulle persone comuni. (1.5.6.) Esistono misure rapide e valide che possono diagnosticare se un paziente ha livelli anormalmente alti di solitudine e, sebbene i cosiddetti “trattamenti del buon senso” (ad esempio la formazione sulle abilità sociali, e le disposizioni per il sostegno e il contatto sociale) si siano dimostrati inefficaci, sta aumentando la disponibilità di programmi comunitari, interventi comportamentali e risorse online per affrontare il problema della solitudine. La solitudine è un problema di salute pubblica che può essere in gran parte risolto nel corso della nostra vita, ma ciò richiederà il pieno coinvolgimento e il sostegno della comunità medica. Sono in gioco la salute fisica e mentale di un numero crescente di individui affetti e delle loro famiglie e amici.

Lancet, Vol.391 – N. 10119 – Febr. 2018 (pg. 426)

John T Cacioppo, Stephanie Cacioppo

Center for Cognitive and social Neuroscience,

Pritzker School of Medicine, University of Chicago,

Chicago, IL 60637, USA

Bibliografia

  1. Cacioppo JT, Cacioppo S, Capitanio JP, Cole SW.

The neuroendocrinology of social isolation.  Annu Rev Psychol; 66: 733-67.

  1. Miller G. Scoial neuroscience. Why loneliness is hazardous to your health.

         Science 2011; 331: 138-40.

  1. Holt-Lunstad J, Smith TB. Loneliness and social isolation as risk factors for CDV: implications for evidence-based patient care and scientific inquiry.  Heart 2016; 102: 987-89.
  1. Murthy V. Work and the loneliness epidemic. Harvard Business Review (Brighton). Sept 28, 2017. https://hbr.org/cover-story/2017//09/work-and-the-loneliness-epidemic (accessed Nov 30,2017).
  1. Cacioppo S, Capitanio JP, CAcioppo JT. Toward a neurology of loneliness. Psychol Bull 2014; 140: 1464-504.
  1. Cole S, Capitanio JP, Chun K, Arevalo JM, Ma J, Cacioppo JT. Myeloid differentiation architecture of leukocyte transcriptome dynamics in perceived social isolation.

          Proc Natl Acad Sci U S A 2015; 112: 15142-47.

  1. Hughes ME, Waite LJ, Hawkley LC, Cacioppo JT. A short Scale for measuring loneliness in large surveys; results form two population-based studies. Res Aging 2004; 26: 655-72
  1. Masi CM, Chen HY, Hawkley LC, Cacioppo JT. A meta-analysis of interventions to reduce loneliness. Pers Soc Psychol Rev 2013; 15: 219-66

Tradotto dalla Dr.ssa Stefania Paparella, Psicologa Clinica

e discusso con il Dr. Alberto Frosi

Il breve articolo contiene più di un messaggio importante (specie se si fa riferimento anche alla bibliografia).

Tra questi, quello che ci sembra più innovativo è il riconoscimento, da parte della comunità scientifica, del nesso molto stretto tra la condizione sociale dell’individuo e quella psichica e quella fisica. E’ il caso particolare della solitudine ma estensibile a altre condizioni di disagio e malattia.

Trattasi di una visione che, a nostro avviso, può essere accostata a quella che oggi si chiama SINDEMICA.

La SINDEMICA è un modello di salute che si concentra sul complesso bio-sociale, che consiste nell’interazione, nella co-presenza, o sequenza di malattie e i fattori sociali e ambientali che promuovono e incrementano gli effetti negativi dei rapporti vicendevoli tra le malattie stesse.

Questo modello supera la storica (classica) interpretazione delle malattie come entità distinte in natura, separate da altre malattie e indipendenti dal contesto sociale nel quale si trovano. Al contrario, tutti questi fattori tendono a interagire sinergicamente in modi vari e consequenziali, avendo un impatto sostanziale sulla salute degli individui e dell’intera popolazione.

E’ un nuovo paradigma in medicina, che è auspicabile venga accolto in modo diffuso dai tecnici della salute.  Lancet, Vol. 389 – N. 10072 – March 2017 (Syndemics Series)

Per quanto ci concerne, esso non rappresenta una novità assoluta in quanto la nostra impostazione si è da sempre ispirata a una visione unitaria e complessa dell’insieme corpo-mente-società.

 Dr. Alberto Frosi

 Studio di Medicina Interna, Gastroenterologia, Epatologia;

 Medicina Psicosomatica; Psicologia Clinica; Psichiatria

 Via Oslavia 56, Sesto San Giovanni (MI)

 

 

TUMORE PRIMITIVO DEL FEGATO

Il tumore del fegato è il sesto più frequente al mondo, rappresentando il 7% di tutte le neoplasie e la terza causa di mortalità per tumore.

L’epatocarcinoma (nell’acronimo inglese HCC) – tumore primitivo del fegato a partenza dalle cellule proprie del fegato, gli epatociti – rappresenta il 90% di tutti i cancri del fegato ed è un problema di salute pubblica di grande rilevanza.

L’incidenza di HCC aumenta con l’avanzare dell’età con un picco a 70 anni.

Nei paesi sviluppati la sua incidenza è minore che in molti paesi dell’Asia dell’Est e dell’Africa subsahariana, dove, tra l’altro colpisce soggetti più giovani.

Fa però eccezione l’Europa del Sud.

In particolare, in Italia, si riscontra un’incidenza di cancro del fegato di 13,4 negli uomini e di 4,4  nelle donne, che è nel maschio la più alta d’Europa (cioè n. di casi per 100.000 abitanti l’anno; come detto sopra, 90% dei quali sono HCC).

Questa incidenza continuerà ad aumentare nel mondo nei prossimi anni.

CAUSE, FATTORI DI RISCHIO

Epatite C cronica

Epatite B cronica

Alcol

Queste tre sono, nell’ordine di importanza, le maggiori cause di HCC in Europa.

Quando due o più di questi fattori si associano nella stessa persona, il rischio aumenta. §

Per l’epatite B, il rischio è ancora maggiore se l’ ” antigene  e ”  è positivo,  se la carica virale è molto alta, se la malattia è avanzata e se dura da molto tempo.

Per l’epatite C, sembrerebbe che il genotipo 1, peraltro il più frequente in Italia, aumenti il rischio.

La cirrosi del fegato, qualunque ne sia la sua causa (virus C, virus B, alcol, dismetabolica, accumulo di ferro, altro) è un importante fattore di rischio per l’HCC (con l’eccezione dell’epatite autoimmune come causa di cirrosi, che però è rara).

Infatti:

  • un terzo degli affetti da cirrosi svilupperà un HCC nel corso della vita
  • da 1 a 8% all’anno di pazienti con cirrosi sviluppa HCC

Cause minori o che si possono sommare alle maggiori, sono considerate: l’obesità, il diabete, il fegato grasso non alcolico, altre malattie più rare, inquinanti ambientali. Il fumo di sigaretta aumenta il rischio di HCC. Il caffè lo riduce.

PREVENZIONE E DIAGNOSI PRECOCE

L’importanza della prevenzione primaria, in una malattia così grave, appare evidente.

Il massimo sforzo per la diagnosi precoce è oggi giustificato dalla disponibilità di diverse terapie efficaci.

La prevenzione primaria dovrà avere come obiettivo la riduzione e il controllo delle sopra ricordate cause e fattori di rischio, in particolare la riduzione del consumo alcolico e il controllo della trasmissione delle epatiti virali B e C.

E’ necessario ricordare che l’epatite B, oltre che con il sangue, si trasmette per via sessuale.

La trasmissione sessuale dell’epatite C è molto meno frequente ma possibile.

Per l’epatite B è indicata la vaccinazione, efficace e sicura, idealmente universale (cioè per tutti).

La vaccinazione anti epatite B è raccomandata per tutti i neonati e per i soggetti a rischio: personale sanitario, anche di volontariato, personale di laboratorio di analisi cliniche, personale degli asili nido, delle forze dell’ordine, vigili del fuoco, della protezione civile, detenuti, ricoverati in istituti per ritardo mentale, tossicodipendenti, politrasfusi, emofiliaci, emodializzati, conviventi e membri di famiglie in cui vi sia un soggetto positivo per epatite B, soggetti con spiccata promiscuità sessuale o che abbiano contratto altre malattie sessualmente trasmesse, persone che si rechino in zone ad alta endemia per epatite B (come certe zone dell’Africa e dell’Est Europa e Asia), persone con lesioni croniche alla pelle delle mani che ne riducano la protezione cutanea.

I FARMACI ANTIVIRALI PER L’EPATITE B e PER L’EPATITE C e IL CARCINOMA EPATOCELLULARE

Antivirali analoghi nucleosidici-nucleotidici (per l’epatite cronica da virus B)

L’inibizione della replicazione virale che si ottiene con tali trattamenti consente l’eliminazione della necroinfiammazione cronica e della progressione del processo fibrotico epatico, riducendo di conseguenza il rischio di HCC.

La terapia di lungo termine dell’epatite B con antivirali ha un impatto favorevole sull’incidenza dell’HCC.

L’HCC può però ancora svilupparsi e la sorveglianza è necessaria (v. oltre).

Nei pazienti con HCC da epatite B già sviluppatosi, il trattamento antivirale sopprime la replicazione HBV, inducendo la stabilizzazione dell’epatopatia e prevenendo la sua progressione; essa inoltre riduce il rischio di recidiva di HCC dopo terapie potenzialmente curative.

Antivirali ad azione diretta per l’epatite C e carcinoma epatocellulare

I farmaci antivirali ad azione diretta per l’epatite C ottengono una risposta virologica stabile in quasi il 100% dei pazienti.

Quando la risposta virologica stabile viene ottenuta, si ha anche una riduzione del rischio di epatocarcinoma del 71%.

La riduzione relativa del rischio è più bassa nei pazienti con cirrosi che in quelli senza, mentre la riduzione assoluta del rischio è maggiore nei pazienti con cirrosi.

DIAGNOSI PRECOCE, SORVEGLIANZA

CATEGORIE DI ADULTI IN CUI LA SORVEGLIANZA E’ INDICATA

  • affetti da cirrosi del fegato
  • persone con epatite B anche senza cirrosi ma con epatite attiva o storia familiare di HCC
  • persone con epatite C cronica anche senza cirrosi ma con fibrosi avanzata

ESAMI PER LA SORVEGLIANZA

  • Ecografia del fegato (addome superiore)

Sensibilità dell’ecografia = da 58 a 89%, fino a 94% – Specificità = più del 90%. Dunque, alte, in mani esperte

Non è però sempre facile distinguere noduli di cirrosi da noduli di HCC.

In casi dubbi occorre talvolta ricorrere a TAC con contrasto o risonanza magnetica con contrasto.

  • Dosaggio dell’alfafetoproteina plasmatica: non è un’alternativa all’ecografia, se mai si può associare

Scegliendo un limite di 20 ng/ml il test ha una buona sensibilità ma una scarsa specificità.

Ponendo il limite a 200 ng/ml la specificità è alta ma con minore sensibilità.

Se alfafetoproteina >400 ng/ml l’ HCC è molto probabile.

L’alfafetoproteina, combinata all’ecografia, permette l’individuazione di 6-8% di casi in più rispetto all’ecografia senza alfafetoproteina.

L’alfafetoproteina può avere valori alti fluttuanti in corso di esacerbazioni di epatite cronica B e C (dunque: è opportuno ripetere a breve e osservare il trend!)

INTERVALLO DI SORVEGLIANZA

6 mesi è considerato l’intervallo ideale cui sottoporre ai controlli i pazienti a rischio.

Un intervallo di tempo più breve, di 3-4 mesi (almeno per un anno), è raccomandato nel caso di riscontro di un nodulo di meno di 1 cm di diametro o per controllare casi trattati con resezione chirurgica o terapie ablative.

OPZIONI TERAPEUTICHE

Sono oggi numerose e si applicano, a seconda dei casi, in base allo stadio clinico, con criteri precisi e stabiliti, dopo accurata valutazione multidisciplinare, a volte in combinazione tra di loro.

La seguente è una semplice elencazione:  l’approccio, complesso, è definito MULTIMODALE

Resezione chirurgica

Trapianto di fegato

Ablazione non chirurgica (percutanea o video-laparoscopica)

con radiofrequenze

microonde

ecografia_interventistica_dr_A_Frosi

ESEMPIO DI ABLAZIONE PERCUTANEA ECOGUIDATA DI EPATOCARCINOMA

alcolizzazione

Chemioembolizzazione

Radioterapia (radioterapia interna con microsfere contenenti 90Y)

Terapie sistemiche: Sorafenib; Regorafenib

(citiamo infine, frutto della nostra ricerca, i FATTORI di DIFFERENZIAZIONE CELLULARE)

 

Letture consigliate:

Hepatocellular Carcinoma. Lancet 2018 vol. 391/1301-1313.

EASL-EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of Hepatocellular Carcinoma.

Journal of Hepatology 2012 vol. 56 / 908-943.

The burden of liver disease in Europe: a review of available epidemiological data.

Journal of Hepatology 2013 vol. 58 / 593-608.

 Hepatocellular carcinoma. Lancet 2012 vol. 379/1245-1255.

 Bartolozzi, Chiamenti, Tozzi.  Manuale delle vaccinazioni. Cuzzolin, Napoli 2009.

 Livraghi T. La terapia del carcinoma epatocellulare in un’Unità Multicentrica. SIUMB 2005.

 EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection.

 Ioannou G. N., Green P.K., Berry K. HCV eradication inducet by direct-acting antiviral agents reduces the risk of hepatocellular carcinoma. J. Hepatol. 2018; 68:25-32.

Livraghi T, Meloni F, Frosi A, Lazzaroni S, Bizzarri M, Frati L, Biava PM.  Treatment with stem cells differentiation stage factors of intermediate-advanced hepatocellular carcinoma: an open randomized clinical trial. Oncology Research 2005;15: 399-408.

§ la multifattorialità nell’eziologia dell’epatocarcinoma è nota da tempo;

v. tra l’altro voce 12) della Home Page www.albertofrosi.it

con successive numerose autorevoli conferme  (J. of Hepatology 2013 vol. 58 / 730-735)

                                                         A cura del Dr. Alberto Frosi

IL CONTAGIO DELL’EPATITE C E IL RISCHIO DI CONTRARLA IN OSPEDALE

Vi è un periodo di latenza (incubazione), dal momento dell’infezione da virus C all’inizio dei sintomi (quando questi si manifestano, cioè in meno del 25% dei casi; negli altri la malattia decorre in modo asintomatico) di poco più di un mese, anche se può variare di alcune settimane in più.

L’aumento delle aminotransferasi si verifica approssimativamente dalle 6 alle 12 settimane dopo l’esposizione (con un intervallo minimo e massimo molto ampio: 1-26 settimane).

La positivizzazione degli anticorpi avviene intorno all’ottava settimana dall’esposizione, sebbene in alcuni pazienti ritardi di diversi mesi.

I concetti di epatite acuta e recente, benché spesso usati come sinonimi, non sono sovrapponibili. Questa non è una distinzione di poco conto. In molti casi, dato che non è disponibile un test anticorpale che rilevi gli anticorpi anti-HCV della classe IgM (segno di infezione recente), non è per niente agevole porre diagnosi di epatite C recente (in altri termini, recentemente contratta).

E’ ben noto e documentato che, purtroppo, quello nosocomiale rimane uno dei più importanti fattori di rischio dei nuovi casi di epatite C che si verificano nel mondo, anche quello occidentale più evoluto dal punto di vista sanitario, inclusa l’Italia.

 “Le stime di rischio attribuibile a livello di popolazione indicano l’esposizione nosocomiale (39,6%) e l’uso di droghe per via endovenosa (30,5%) come responsabili della maggior parte dei casi” di epatite C in Italia al giorno d’oggi (Spada E. e altri. Journal Medical Virology 2013; 85:433-440).

Gli interventi chirurgici aumentano il rischio di contrarre epatite C di 4,6 volte – dato italiano, sempre a cura dell’Istituto superiore di Sanità (Mele A e altri. Journal Viral Hepatitis 2000; 7: 30-35). Ben più delle cure dentali (1,5 volte) e dei rapporti sessuali.

L’infezione nosocomiale avviene ancora nelle Nazioni Europee, nonostante gli avanzamenti nelle procedure mediche: dal 50 al 70% dei nuovi casi di HCV possono essere attribuiti all’esposizione nosocomiale, secondo recenti stime in Italia e Spagna.

Cito inoltre per esteso, qui di seguito, da EPICENTRO, il portale dell’epidemiologia per la sanità pubblica, a cura del Centro Nazionale per la Prevenzione delle Malattie e la Promozione della Salute dell’Istituto Superiore di Sanità.

 “Epatite C – Dopo una decisa flessione … l’incidenza di epatite C acuta ha continuato a decrescere, stabilizzandosi su tassi tra 0,2 e 0,3 casi / 100.000 abitanti, a partire dal 2009. Nel 2016 l’incidenza è stata pari a 0,2 / 100.000 (non sono stati osservati casi nella fascia d’età 0-14 anni; mentre l’incidenza maggiore si ha nella classe di età 25-34 anni: 0,3 / 100.000 abitanti).  … per l’epatite C la diminuzione di incidenza ha interessato in particolar modo i soggetti d’età compresa fra i 15 e i 24 anni (verosimilmente per cambiamenti comportamentali da parte dei tossicodipendenti).  L’età dei nuovi casi è in aumento, e già da tre anni la fascia di età maggiormente colpita è stata quella 35-54 anni. Inoltre, negli ultimi anni il rapporto maschi/femmine è andato diminuendo anche se nel 2015 gli uomini risultano ancora i più colpiti (il 57% dei casi è di sesso maschile). I maggiori fattori di rischio riportati sono: i rapporti sessuali non protetti, gli interventi chirurgici, l’esposizione percutanea in corso di trattamenti cosmetici e l’uso di droghe per via endovenosa”.

( http://www.epicentro.iss.it/problemi/epatite/EpidemiologiaItalia.asp 23-03-2017 ).

(Sottolineature del sottoscritto).

E’ stato sperimentalmente dimostrato che il virus HCV mantiene infettività per molte settimane (oltre 6), se presente anche in minime quantità di residui di siero o plasma secchi sopra superfici di oggetti di uso comune in ospedale, come può avvenire ad esempio in seguito ad applicazione o rimozione di cateteri venosi.

Epidemie di epatite C nosocomiale si sono verificate con l’uso di flaconi multidose di farmaci di impiego corrente nei reparti ospedalieri. E ciò, nonostante siano state prese precauzioni, evidentemente non sufficienti, per evitarlo.

Per quanto l’ospedalizzazione, come si è visto sopra, rappresenti di per sé un riconosciuto fattore di rischio per l’infezione da virus C, l’incidenza generale in Italia dell’epatite C è ormai davvero molto bassa, di circa lo 0,2-0,3 per 100.000 abitanti/anno.

Moltiplicando per 4 o per 5 il rischio di chi è stato ospedalizzato e sottoposto a interventi chirurgici (v. sopra) nell’anno precedente all’epatite C recente, rispetto a chi non lo è stato, lo stesso rischio permane comunque molto basso.

LA SCOPERTA DEL VIRUS C E DEL TEST DI LABORATORIO PER DIAGNOSTICARLO: PIETRA MILIARE NELLA STORIA DELL’EPATOLOGIA

La scoperta definitiva del virus C dell’epatite, nota da tempo come epatite nonA-nonB, ma per molti anni non identificata e non identificabile, risale ufficialmente al 21-04-1989, tramite due articoli fondamentali nella storia della medicina della seconda metà del XX Secolo, pubblicati sulla prestigiosa rivista Science, da parte dello stesso gruppo internazionale di ricercatori, con collaboratori differenti (tra cui due di Scuola italiana, milanese e torinese). Nel secondo di tali articoli veniva descritto anche il test, messo a punto dagli stessi scienziati, nell’ istituzione di ricerca privata per cui lavoravano e che ha finanziato la ricerca, per identificare gli anticorpi contro il virus e permettere così, tra l’altro, di escludere i potenziali donatori che ne risultassero positivi. Praticamente all’indomani della doppia pubblicazione su Science, tale test era disponibile in commercio in tutto il mondo, essendo, tra l’altro, nell’interesse economico della corporation americana che ne deteneva il brevetto, ricavarne il giusto profitto e ammortizzare il prima possibile gli ingenti investimenti della monumentale ricerca che vi era stata alle spalle.

Il test sierologico per la ricerca degli anticorpi contro il virus C nei potenziali donatori di sangue è stato reso obbligatorio in Italia con D.M. del 21-07-1990, pubblicato nelle Gazzetta Ufficiale della Repubblica il 22-08-1990 e entrato in vigore il 23-08-1990.

Da una pubblicazione scientifica del C.D.C. di Atlanta, denominata MMWR, del 16-10-1998, si apprende che, negli Stati Uniti, “Durante il maggio 1990, fu iniziato il test di routine dei donatori di sangue per evidenziare l’infezione HCV…”.

Già molto tempo prima (almeno 10 anni) della scoperta del virus C e del metodo di laboratorio per rilevarlo tra i donatori, l’esistenza di una pericolosa epatite non-A, non-B, che poteva essere trasmessa con le trasfusioni di sangue, era ben nota alla comunità scientifica e medica. Da tale consapevolezza ne sono derivate, in tutto il mondo occidentale, precise indicazioni ad introdurre e a utilizzare sistematicamente i cosiddetti “test surrogati” (un limite particolarmente basso alle aminotransferasi e la determinazione dell’anti-HBcore), oltre al rafforzamento dell’attenzione nell’anamnesi, in particolare sulle abitudini di vita, degli aspiranti donatori.

Un acceso dibattito ha coinvolto i maggiori esperti nazionali (epatologi, infettivologi e trasfusionisti, esperti dell’Istituto Superiore di Sanità) in quei mesi cruciali, a cavallo tra la metà del 1989 e la metà del 1990, incentrato su un non agevole bilanciamento tra il rischio di trasmettere l’epatite C con le trasfusioni e il rischio di ridurre in modo inaccettabile il pool di donatori, per effetto dell’introduzione del test. Bisogna anche ricordare che il test anticorpale di prima generazione per la diagnosi di epatite C comportava un numero elevato di falsi positivi e falsi negativi.   In seguito è stato perfezionato.

Si tenga presente che prima dell’introduzione del test anti-HCV l’incidenza dell’epatite C in Italia era sconosciuta (ci potevano essere solo stime poco attendibili).

Il rischio di arrivare a una situazione in cui il pool di donatori di sangue diventa esiguo può avere, come è facile capire, conseguenze gravi sulle cure di molti malati, la cui vita dipende proprio dalle trasfusioni.

Partecipare attivamente a questo momento di vita dell’epatologia è stato un’esperienza entusiasmante.

Oggi il rischio di contrarre l’ epatite C da una trasfusione è meno di 1 su 1 milione.

Per confronto, analogo rischio, per l’epatite B è meno di 1/750000 e per l’HIV meno di 1/due milioni e mezzo.

 

ITER DIAGNOSTICO E GESTIONE CLINICA DELLA DIARREA NELL’ADULTO

Introduzione

La diarrea si presenta in modo assai diverso nei paesi sviluppati rispetto a quelli economicamente e socialmente arretrati. Nei primi, infatti, determina per la società costi elevati ma bassa mortalità, la quale colpisce prevalentemente gli anziani e poco i bambini. Al contrario, nei paesi meno sviluppati è stimata una mortalità infantile da sindromi diarroiche dell’ordine di grandezza di milioni di individui l’anno.

La diarrea può essere definita in vari modi, secondo il criterio che si adotta (1).

Definizioni

1.Diarrea come sintomo o come segno

La diarrea definita come sintomo consiste in una diminuita consistenza delle feci e/o in un aumento della frequenza delle evacuazioni, con un intervallo di normalità convenzionalmente stabilito da un massimo di 3 evacuazioni al giorno ad un minimo di 3 la settimana. In alternativa la diarrea può essere definita in modo più obiettivo come segno ed in questo caso si manifesta con l’aumento del peso o del volume delle feci al di sopra del valore fissato di normalità di 200 g / 24 h.

Che si opti per la definizione come sintomo oppure come segno, l’importante è rendersi bene conto della quantità di feci emesse giornalmente (in pratica, nella maggioranza dei casi, basta un’anamnesi accurata) (1,2,3). Infatti, è necessario distinguere la diarrea vera e propria da tre condizioni che non sono propriamente o affatto diarrea, quali la pseudodiarrea, l’incontinenza fecale e la diarrea paradossa. La pseudodiarrea consiste in frequenti evacuazioni di consistenza normale legate ad un aumento della motilità intestinale. L’incontinenza fecale, spesso definita diarrea dal paziente, affligge dal 2 al 10% della popolazione (e raggiunge fino 50% nei pazienti anziani ospiti di RSA); può associarsi alla diarrea. La diarrea paradossa, infine, che è spesso anch’essa presentata come diarrea dal paziente e dai suoi famigliari, consiste in ripetute perdite di materiale fecale, in genere liquido nella stipsi grave. Rara nella stipsi del giovane, è tipica dell’anziano.

  1. Diarrea acuta, persistente, cronica

Una diarrea si definisce acuta se è presente da meno di 2 settimane; persistente quando si prolunga dalle 2 alle 4 settimane e cronica quando va oltre le 4 settimane. La distinzione in base alla durata è molto importante perché gli approcci diagnostico e terapeutico sono assai differenti. I termini acuto e cronico riferiti alla diarrea, che, come abbiamo visto, è un sintomo e/o un segno, non si correlano al concetto di malattia acuta né a quello di cronicità. Una diarrea acuta può rappresentare l’esordio di una malattia cronica o una sua riacutizzazione, così come una diarrea cronica, anche di durata di 2, 3 o più mesi, può risolversi definitivamente in guarigione (anche spontanea) (2).

Classificazione fisiopatologica di diarrea

La classificazione della diarrea dal punto di vista fisiopatologico è indubbiamente problematica e ne esistono diverse e differenti. Queste difficoltà discendono dal fatto che nella fisiopatologia della diarrea si attua spesso una sovrapposizione di alterazioni di natura fisica, chimica e funzionale. Inoltre la stessa causa può agire con più meccanismi. Ne deriva che la classificazione della diarrea che, in ambito clinico, è finalizzata ad orientare il medico verso la causa della diarrea stessa, o almeno a restringere il campo delle innumerevoli possibili cause, non è sempre di agevole applicazione pratica.

Tra le diverse classificazioni fisiopatologiche presenti in letteratura, ne proponiamo qui in modo schematico una che ci è parsa più agevolmente applicabile:

  1. Diarrea osmotica: una sostanza idrosolubile e non assorbibile rimane nell’intestino e trattiene acqua. Es.: intolleranza al lattosio, lassativi osmotici.
  2. Diarrea secretoria: l’intestino secerne più elettroliti ed acqua di quanti non ne possa assorbire. Es.: tossine batteriche (vibrio cholerae), virus, farmaci. Ne consegue diarrea acquosa.
  3. Diarrea infiammatoria: la mucosa infiammata e/o danneggiata determina la fuoriuscita di plasma, proteine, sangue, muco, di conseguenza si verifica nel lume intestinale un aumento di contenuto fluido e di massa fecale. Es.: colite ulcerosa, M. di Crohn, TBC, linfoma, neoplasia intestinale, alcune diarree infettive. L’esito è una diarrea con presenza di pus e sangue. Il termine dissenteria, usato spesso impropriamente come sinonimo di diarrea, indica diarrea ematica.
  4. Diarrea da diminuito assorbimento di acqua: si realizza quando il tempo di contatto del chimo con la superficie intestinale che deve riassorbire l’acqua è insufficiente e di conseguenza aumenta la velocità di transito. Es.: gastroresecato, resezione intestinale, serotonina, prostaglandine, farmaci.
  5. Diarrea da malassorbimento: si manifesta per l’azione di un doppio meccanismo, osmotico (carboidrati) e secretorio (lipidi à secretogoghi). Es.: celiachia à steatorrea (1,2,5).

Nella pratica clinica si può operare un’ulteriore semplificazione in 3 tipi:

  • diarrea acquosa
    • osmotica: bassa concentrazione di elettroliti
    • secretoria: alta concentrazione di elettroliti
  • steatorrea (malassorbimento): feci untuose, positività alla colorazione di Sudan III.
  • diarrea infiammatoria: presenza di sangue/pus.

Il medico dovrebbe tenere presente almeno questa semplice differenziazione (tipizzazione). (2,5,6).

Diarrea Acuta

E’ una diarrea che dura da meno di 2 settimane. Per il 90 % è dovuta ad agenti infettivi (batteri, parassiti, virus; nell’adulto più il norovirus che il rotavirus) e solo per il restante 10% è causata da una o più altre noxae: farmaci, sostanze tossiche, ischemia, esordio di malattia infiammatoria intestinale, o altro ancora (2).

Nel condurre l’anamnesi di una diarrea acuta è necessario concentrarsi sui seguenti punti: contesto epidemiologico, viaggi recenti, cibi e bevande consumati di recente, partecipazione a banchetti, pasti nei ristoranti, picnic, cibi mal conservati, consumo di dolci alla crema, maionese, funghi, mitili, salame, carne trita poco cotta, farmaci in uso o di uso recente (1,2,3,4).

Devono essere valutati sintomi e segni associati alla diarrea, quali nausea, vomito, dolore addominale, febbre, feci ematiche, che accompagnano a volte in varie combinazioni una diarrea infettiva. Inoltre, la diarrea si può presentare nel contesto di varie malattie infettive, quali epatite virale, morbillo, listeriosi, legionella, che saranno identificate per la presenza di altri sintomi e segni e confermate dagli opportuni esami di laboratorio specifici (1,2).

Una diarrea acuta è nella maggior parte dei casi autolimitantesi e non è opportuno eseguire sempre degli esami. Esami di laboratorio devono, invece, essere eseguiti se la diarrea acuta è grave (6 o più scariche al giorno), se persiste più di una settimana e/o se ci sono le seguenti condizioni associate:

  • importante disidratazione
  • > 38,5° di TC
  • feci ematiche o con pus
  • immunocompromissione
  • età avanzata
  • dolore addominale intenso in soggetto con età > ai 50 anni
  • uso di antibiotici
  • nell’ambito di un’epidemia di diarrea (conoscenza di più casi nella stessa area) (1,2,3,4).

Quando si verificano le condizioni sopraindicate nella diarrea acuta è consigliato eseguire approfondimenti diagnostici, quali la coprocoltura, l’esame parassitologico delle feci, l’endoscopia del tratto digerente inferiore, esami ematochimici.

 Coprocoltura

La coprocoltura deve essere prescritta di routine per Salmonella non tifoidea, Shigella e Campylobacter e talvolta per Yersinia. Anche se nella nostra esperienza il riscontro di coprocoltura positiva per Shigella o per Campylobacter è rara, tutti gli esperti consigliano di eseguirne la ricerca, contrastando la tendenza di molti laboratori a limitarsi alla sola Salmonella non tifoidea.

La ricerca della Yersinia non è considerata di routine dalla maggior parte degli esperti, sia per la rarità del riscontro nelle nostre aree geografiche sia perché l’infezione intestinale da Yersinia si risolve, nella maggior parte dei casi, anche senza terapia. Si aggiunga che la ricerca della Yersinia è più complicata di quella degli altri tre patogeni sopramenzionati, richiedendo una tecnica colturale speciale e specifica.

Analoghi problemi tecnici si presentano per la ricerca dei vari ceppi di E. Coli patogeni, tanto che la loro identificazione, enfatizzata nella letteratura anglosassone, non è appannaggio dei nostri laboratori, almeno nella nostra esperienza.

La ricerca della tossina del Clostridium Difficile, infine, deve essere eseguita nei casi in cui, sulla scorta dell’anamnesi, si sospetta tale infezione, cioè nel caso di precedente uso di antibiotici, spesso dimenticato dai pazienti, di contatto con soggetti affetti da tale infezione, di recente dimissione da un ospedale (fino a otto settimane dalla dimissione), di personale sanitario ospedaliero o di RSA.  Il laboratorio deve molte volte essere indirizzato.

Nessun laboratorio esegue tutte le ricerche batteriologiche sulle feci che sarebbe in grado di eseguire. E’ il caso ad esempio del Vibrio Cholerae, di fronte a una diarrea acquosa grave con disidratazione importante. Il colera è praticamente scomparso in Italia da molti anni, tuttavia non si può escluderne il riapparire (viaggi in paesi endemici, correnti migratorie).

Esame parassitologico delle feci

Accanto alla coprocoltura, si deve eseguire l’esame parassitologico delle feci, consegnando al laboratorio feci “fresche” (recentemente emesse, l’ideale 1 ora al massimo) o, se proprio non è possibile, quanto meno, tenute in frigorifero.

Di routine, l’esame coproparassitologico è eseguito al microscopio e l’attendibilità del suo esito dipende moltissimo dall’esperienza dell’esecutore. Questo esame può rappresentare l’occasione per diagnosticare microscopicamente la presenza nelle feci di abbondanti granulociti neutrofili (dunque pus e non muco, all’apparenza simili) e di emazie, il che rappresenta il quadro delle “feci infiammatorie”. Infatti quasi nessun laboratorio esegue più l’esame specifico per “caratteri infiammatori” delle feci, semplice e poco costoso, in quanto ritenuto a torto poco sensibile.

L’esame coproparassitologico può diventare utile in tal senso se il laboratorista è sensibilizzato e sensibile al problema.

Altri esami, ematochimici, si eseguono in casi particolari e la loro indicazione è legata alla gravità del paziente e alla persistenza della diarrea: emocromo, sodiemia, potassiemia, VES, azotemia e/o creatinina, ALT.

Dal 20 al 40% delle diarree infettive rimane non diagnosticato dal punto di vista eziologico.

Infatti, la resa diagnostica di una coprocoltura va dall’1,5 al 5,6 %, dunque è molto bassa e, pertanto, non è corretto eseguire l’esame in tutti i pazienti.

Alcune accortezze per aumentare la resa diagnostica di coprocoltura ed esame coproparassitologico:

  • raccogliere le feci prima di iniziare gli antibiotici;
  • non è utile raccogliere più campioni per la coprocoltura mentre può essere utile ripetere l’esame parassitologico, magari in un laboratorio diverso dal primo e che dia maggiori garanzie di esperienza nella ricerca parassitologica;
  • richiedere un esame mirato, segnalare il sospetto (Yersinia, Clostridium Difficile, Vibrio Cholerae) (1,2,3,4);
  • per l’esame parassitologico, consegnare le feci al laboratorio in non più di 1 ora.

Pochi sono i casi in cui è indicato l’esame endoscopico del tubo digerente inferiore in una diarrea acuta. In pratica si esegue solo se la diarrea acuta è emorragica e non si riesce a identificare un agente eziologico infettivo capace di provocare diarrea emorragica, trattando adeguatamente il quale il quadro non regredisca. Tali microrganismi sono i seguenti: Salmonella non tifoidea, Shigella, Campylobacter, Yersinia, Clostridium Difficile, Ameba (1,2,4).

La colonscopia nella diarrea acuta grave deve essere evitata in favore della rettosigmoidoscopia perché la prima può essere pericolosa, con rischio elevato di perforazione.

Le indicazioni al ricovero ospedaliero in caso di diarrea acuta sono le seguenti:

  • disidratazione grave; necessità di terapia parenterale;
  • sepsi, con 2 o più dei seguenti segni o sintomi:
    • febbre elevata, tachicardia, dispnea, leucocitosi neutrofila o grave leucopenia;
  • compromissione stato di coscienza;
  • sospetto problema chirurgico acuto.

Terapia della diarrea acuta

E’ sempre necessaria la reidratazione, proporzionata alla gravità della diarrea. Nei casi lievi – moderati essa può essere fatta per os, con i preparati in commercio o con quelli “artigianali” (1L di acqua + 1 cucchiaino da tè di sale + 8 cucchiaini di zucchero + 1 bicchiere di spremuta d’arancia). Si inizia con quantità elevate, fino a 1 L in 1-2 ore. Se la diarrea sembra peggiorare, diluire di più il soluto o cambiare prodotto ma non rinunciare mai all’idratazione. Successivamente, si continua in base al numero di evacuazioni e alla quantità di feci emesse. Nei casi gravi si procede all’idratazione endovenosa utilizzando Ringer lattato o soluzione fisiologica + KCl + bicarbonato di Na.

E’ meglio non tenere il paziente a digiuno, ma prescrivergli una dieta povera di scorie, senza latte (riso cotto, crackers salati, banana, mela grattugiata) (1,2,3,4).

La terapia farmacologia della diarrea acuta ha come caposaldo la Loperamide e/o gli antispastici. La loperamide è al tempo stesso un antiperistaltico e un antisecretorio, non entra nel SNC e provoca scarsa dipendenza. Si può prescrivere con sicurezza solo se la diarrea è moderata, senza febbre elevata e senza sangue e/o pus. Infatti, questi farmaci possono rallentare l’escrezione dei microrganismi e delle loro tossine e in caso di colite diffusa da malattia infiammatoria intestinale all’esordio o da Clostridium Difficile, possono provocare megacolon tossico (con mortalità elevatissima).

Si possono inoltre utilizzare i probiotici e gli agenti addensanti (1,2,3,4).

A prescindere dagli esami microbiologici o in attesa del loro risultato, la terapia antimicrobica empirica è appropriata nei seguenti casi selezionati:

  • febbre elevata. L’antibiotico di scelta nell’adulto è la ciprofloxacina, 500 mg per 2 volte al giorno per 3-5 giorni.
  • nel sospetto di Giardiasi (diarrea + gonfiore, flatulenza, nausea, eruttazioni sulfuree, durata di più di 7 giorni), impiegare metronidazolo 250 mg per 4 volte al giorno per 7 giorni.
  • nel sospetto di Campylobacter in soggetto proveniente dal Sud dell’Asia: i ceppi di Campylobacter presenti in tali aree sono sensibili all’ Eritromicina.

Ovviamente se e quando perviene l’esito degli esami colturali si instaurerà la terapia antibiotica mirata.

La terapia antibiotica è raccomandata per i seguenti microrganismi identificati:

  • Shigella (antibiotico di scelta: ciprofloxacina)
  • tutti i parassiti
  • diarrea del viaggiatore (ciprofloxacina o Bactrim o rifaximina)
  • Clostridium Difficile / colite pseudomembranosa (antibiotico: metronidazolo o vancomicina orale)
  • Yersinia, se diarrea prolungata e/o ematica (antibiotico: fluorochinolonico o Bactrim o doxycyclina)
  • Salmonella, non sempre: non allevia la malattia e prolunga lo stato di portatore (se si attua, utilizzare un fluorochinolonico o il Bactrim) (1,2,3,4).

Non sempre la diarrea da salmonella non tifoidea deve essere trattata con antibiotico. La batteriemia, con pericolo di diffusione in altri organi, si verifica, infatti, nel 2-4% dei casi di diarrea da salmonella e solo in questi il trattamento è certamente necessario. D’altra parte, bisognerebbe eseguire sempre delle emocolture, il che non è in pratica proponibile. Per porre indicazione all’antibioticoterapia nella salmonellosi si adottano perciò criteri empirici, che sono:

  • 65 anni di età o più (alcuni autori abbassano a 50 anni questo limite);
  • malattie linfoproliferative e neoplastiche;
  • emoglobinopatie;
  • AIDS;
  • trapiantati;
  • cardiopatie vascolari;
  • protesi vascolari e protesi articolari;
  • artropatie degenerative;
  • paziente in terapia corticosteroidea o immunosoppressiva;
  • malattie infiammatorie intestinali (Malattia di Crohn e Colite Ulcerosa) (3,4).

La terapia antimicrobica di una diarrea acuta è sempre indicata indipendentemente dall’identificazione della causa che, come si è visto, è ottenuta in una minoranza di casi, nel paziente immunocompromesso, debilitato, neoplastico, anziano, con cardiopatia valvolare, portatore di valvola cardiaca meccanica, con recente impianto vascolare, con protesi ortopediche, portatore di anemia emolitica (1,2).

Non tratteremo la diarrea del viaggiatore. Ci limitiamo a ricordare che l’antibioticoprofilassi sistematica nel viaggiatore è controversa. Gli esperti optano per una profilassi in casi selezionati: pazienti con malattia infiammatoria intestinale, immunocompromessi, con emocromatosi, con acloridria gastrica (in genere a causa dell’impiego di inibitori di pompa protonica che non si possano sospendere temporaneamente in occasione del viaggio). Per la profilassi nel viaggiatore si impiegano gli stessi antibiotici utilizzati nella terapia, cioè ciprofloxacina, Bactrim, rifaximina.

Un altro criterio per la profilassi della diarrea del viaggiatore potrebbe essere che il viaggio si svolga in paesi ad alto rischio di diarree infettive gravi ed un altro ancora, basato sul buon senso comune, è che il viaggio rivesta, per i più disparati motivi (di lavoro o di diporto), un’importanza molto elevata per l’individuo che lo intraprende, a tal punto che non può essere “rovinato” da un episodio diarroico, sia pur di breve durata. (1,2,3,4).

Diarrea Cronica

Il limite temporale che definisce una diarrea cronica è di 4 settimane. Ancor più che nella diarrea acuta, in quella cronica è importante tenere presente la classificazione in diarrea acquosa, steatorrea, diarrea infiammatoria (2,5,6).

Il 75% delle diarree croniche può essere diagnosticato con un’anamnesi accurata e con l’esame obiettivo assieme ad alcuni esami di screening e altri mirati.

Il 25% può richiedere ospedalizzazione (includendo ospedalizzazione breve in pronto soccorso, ove possibile o day hospital) ed esami più estesi (1).

Nel condurre l’anamnesi in una diarrea cronica bisogna tenere presente i seguenti elementi: inizio, durata, fattori aggravanti (cibi) o allevianti (ad esempio il digiuno che orienta verso il malassorbimento), numero di evacuazioni, quantità e caratteri delle feci, incontinenza, febbre, dolore addominale e sua sede, perdita di peso, farmaci impiegati per vari motivi, contatti, viaggi, familiarità per malattie infiammatorie intestinali o celiachia, familiarità per neoplasia del colon (1).

Nell’eseguire l’esame obiettivo di un paziente con diarrea cronica, si deve porre particolare attenzione ai seguenti aspetti: stato di idratazione, nutrizione, sanguificazione, edemi, epatomegalia, masse addominali (M. di Crohn, neoplasia), linfoadenopatia, lesioni cutanee e mucose (malattie infiammatorie intestinali, celiachia), fistola perianale (M. di Crohn), artrite (M. di Crohn, S. di Reiter, M. di Whipple) (1).

A tal proposito si veda la tabella seguente:

ESAME OBIETTIVO NELLE DIARREE CRONICHE
Porsi le seguenti domande. Sono presenti
1.      segni orientativi di malassorbimento? –> anemia, dimagramento, dermatite

erpetiforme, edemi

2.      segni di neuropatia autonomica? –> ipotensione ortostatica
3.      segni di malattia del collagene? –> dermatite, artrite
4.      una massa addominale? –> M. di Crohn, neoplasia intestinale
5.      anormalità a livello rettale, come fistole, ascessi, ragadi? –> M. di Crohn
6.      manifestazioni mucose o cutanee ?

·        dermatite erpetiforme –> celiachia

·        eritema nodoso, pioderma gangrenoso –> malattia infiammatoria intestinale

·        ulcere orali (afte) –> malattia infiammatoria intestinale o celiachia

·        flushing –> carcinoide (2).

Di fronte a una diarrea cronica, a differenza che nella diarrea acuta, eseguire esami di laboratorio e/o strumentali è d’obbligo. Gli esami di primo livello che noi proponiamo sono i seguenti: emocromo, VES, PCR, sodiemia e potassiemia, ALT, GGT, fosfatasi alcalina, creatinina, glicemia, TSH, anti-transglutaminasi, anti-HIV ed esami sulle feci (1,2,5). L’esito patologico di alcuni di essi permette talvolta di porre rapidamente diagnosi o almeno di orientare assai bene le fasi diagnostiche successive, circoscrivendo di molto la miriade di possibilità. Gli esami sulle feci sono gli stessi di cui si è detto a proposito della diarrea acuta, cioè la coprocoltura e l’esame parassitologico delle feci. Solo pochi degli agenti infettivi che provocano diarrea cronicizzano in una malattia intestinale, tuttavia essi possono sovrapporsi a una malattia cronica intestinale facendola peggiorare o fungere da fattore scatenante di una sua fase acuta, anche d’esordio (7). Inoltre in una diarrea cronica è utile la ricerca del sangue occulto nelle feci, solitamente riservato dal medico alla diagnosi di processi neoplastici. Infine, può essere utile l’esame microscopico delle feci per lo studio dei processi digestivi, tramite la colorazione Sudan III, per la diagnosi di malassorbimento lipidico e, quindi, di steatorrea.

Come già detto nel paragrafo della diarrea acuta, purtroppo la ricerca microscopica dei “caratteri infiammatori” delle feci è considerato un esame obsoleto, in quanto si giudica la sua sensibilità scarsa, sia pur opportunamente potenziata tramite la colorazione dei leucociti con blu di metilene. Oggigiorno se ne ha riscontro solo incidentalmente nel corso di un esame parassitologico, sempre che il laboratorista ritenga suo compito segnalare tale aspetto (dato che il quesito è un altro, è a sua discrezione). Tale esame è stato sostituito dal dosaggio nelle feci della calprotectina (un costituente dei neutrofili) con sensibilità del 60% e specificità dell’80-90%. Ad esempio, la calprotectina è positiva nelle malattie infiammatorie intestinali ma non nel colon irritabile (1,2), cosicché diventa possibile in molti casi evitare un inutile esame endoscopico in una persona peraltro in completo benessere, giovane e con negatività della ricerca del sangue occulto nelle feci.

Dal punto di vista metodologico – diagnostico due concetti fondamentali devono essere tenute presenti: 1. è’ difficile confondere feci ematiche di una diarrea infiammatoria con una diarrea acquosa; 2. la diagnosi di diarrea acquosa rispetto a una steatorrea può essere fatta con accuratezza nell’80-95% dei casi (1).

Anche il seguente prospetto può essere di aiuto alla diagnosi.

CARATTERI DELLE FECI RISPETTO A SEDE E CAUSA DELLA MALATTIA

  • scariche frequenti ma non molto abbondanti –> malattia del colon più che del tenue
  • diarrea e tenesmo –> coinvolgimento anale, rettale
  • feci abbondanti e acquose –> piccolo intestino
  • feci untuose, abbondanti, che galleggiano, si lavano con difficoltà, con presenza di macchie d’olio –> steatorrea
  • sangue rosso vivo –> patologia anale o rettale
  • sangue misto a feci –> malattia infiammatoria o neoplasia del colon
  • diarrea e calo di peso –> malattia organica (e non colon irritabile)
  • calo di peso marcato –> neoplasia del colon, malattie infiammatorie intestinali (M. di Crohn più che Colite Ulcerosa), malassorbimento

Ulteriori esami e gestione della diarrea cronica

Una diarrea acquosa dopo il pasto, specie se con latte o latticini, con gonfiore addominale e crampi, che cessa a digiuno, in un giovane adulto per il resto sano, pone l’indicazione a eseguire un semplice test di eliminazione del lattosio dalla dieta e/o il breath test per l’intolleranza al lattosio (1,2). In generale, di fronte a una diarrea acquosa, bisogna chiedersi se risponde al digiuno. Se sì, orientarsi verso allergia o intolleranza alimentare, lattosio, fruttosio (succhi di frutta), sorbitolo (edulcorante artificiale), altro alimento o bevanda. Se no, pensare a precedenti interventi chirurgici sull’addome, una pregressa colecistectomia, diarrea da farmaci (ad esempio orlistat, acarbosio, metformina).

Se invece c’è dolore prima dell’evacuazione che migliora dopo, con senso di evacuazione incompleta, la diagnosi più probabile è colon irritabile.

Altre cause di diarrea acquosa da non dimenticare sono l’abuso di lassativi, denominabile anche diarrea factitia (Sindrome di Münchhausen). A esserne vittima sono quasi esclusivamente donne, spesso infermiere, con disordini alimentari associati, con uso anche di diuretici, ed i casi sono caratterizzati da marcata ipopotassiemia.

Di una diarrea acquosa, ma non da malassorbimento, sono responsabili anche i tumori neuroendocrini, i quali richiederanno, se sospettati, un iter diagnostico specifico: dosaggio di acido 5-idrossiindolacetico urinario, cromogranina A, gastrina, fino ad arrivare a sottoporre il paziente a octreoscan.

E’ importante infine ricordare che le coliti microscopiche sono “infiammatorie” ma danno spesso origine a diarrea acquosa! Se non sono eseguite biopsie in un colon dalla mucosa apparentemente normale esse non possono essere diagnosticate.

Una diarrea osmotica con malassorbimento e steatorrea si diagnostica dalla presenza di feci oleose, positive al Sudan e induce ad eseguire le ricerche ematochimiche che documentino possibili vari tipi di malassorbimento, cioè: attività protrombinica, elettroforesi, ferro, acido folico, vitamina B12, anti-transglutaminasi, test allo xilosio e a completare lo studio del caso con ecografia dell’addome (o TC se ecografia non dirimente), per evidenziare possibili anomalie del pancreas. Il passo successivo prevede gastroscopia con visione e biopsia del duodeno distale; se negativa, indagare il pancreas più approfonditamente con TC con mezzo di contrasto e/o RM. Se non si perviene alla diagnosi il passo successivo è il clisma del tenue e/o l’enteroscopia con videocapsula.

In presenza di diarrea infiammatoria ed altri elementi che orientino verso malattia infiammatoria intestinale è necessario procedere a colonscopia, meglio se con ileoscopia retrograda e biopsie multiple in varie sedi.

L’aspetto istologico permette sempre (o quasi) di differenziare una malattia infiammatoria intestinale da una diarrea infiammatoria infettiva. Anche la colite ischemica ha un’istologia tipica.

La diagnosi di colon irritabile si fa per esclusione. Ecco di seguito un semplice prospetto ad hoc.

Nel COLON IRRITABILE escludere:

  • malassorbimento a lattosio, fruttosio
  • coliti microscopiche
  • malassorbimento di acidi biliari
  • ipersensibilità ai cibi
  • diarrea postinfettiva
  • celiachia
  • giardiasi (1).

Casi particolari, che però non possono essere ignorati perché frequenti, sono la diarrea del cirrotico e delle biliopatie, da insufficienza biliare, che dà origine a steatorrea; la diarrea della post-colecistectomia (tende a regredire spontaneamente e spesso risponde alla colestiramina); la diarrea dell’alcolista, che è a sua volta di due tipi diversi, da “sbornia” dovuta a danno mucoso acuto reversibile prodotto dalle elevate quantità di alcol ingerito e che dura al massimo 1 giorno e la diarrea da alcolismo cronico dalla patogenesi più complessa, legata a insufficienza biliare e/o pancreatica, a transito accelerato e che regredisce più lentamente con l’astinenza.

Infine è molto frequente la diarrea del diabetico, a sua volta da neuropatia autonomica, nel diabete tipo 1 e tipo 2 non controllati, di difficile trattamento (in tali casi considerare terapia con octreotide, clonidina) e la diarrea da metformina, osservabile nel diabete di tipo 2 in terapia con tale farmaco e che è la causa più frequente di diarrea nel diabetico (1).

Terapia della diarrea cronica

La terapia della diarrea cronica, diversamente che nell’acuta, deve essere il più possibile eziologica. Dunque, anche per questo si richiede un maggior impegno diagnostico rispetto alla diarrea acuta. Schematicamente, si distinguono tre tipi di trattamento.

Il primo è il trattamento curativo di cui sono esempi la resezione chirurgica di una neoplasia, la terapia antimicrobica nel caso di un’infezione, la sospensione o sostituzione di un farmaco nella diarrea da farmaci.

Il secondo tipo di trattamento volto al controllo della condizione patologica, quando non sia possibile rimuoverne la causa in modo definitivo, è schematizzato nella sottostante tabella che prende in considerazione alcune delle condizioni più frequenti.

trattamento volto al controllo della condizione:

·         celiachia –> dieta senza glutine
·         lattosio, altre intolleranze –> dieta di esclusione
·         M. infiammatorie intestinali -> corticosteroidi, mesalazina, immunosoppressori,

farmaci biologici

·         gastrinoma –>  inibitori di pompa protonica
·         sindrome carcinoide –> octreotide
·         carcinoma midollare della tiroide –> indometacina
·         insufficienza pancreatica –> enzimi pancreatici (1,2)

Infine, si considera un trattamento empirico, quando l’eziologia sfugge o come sintomatico. Esso contempla l’impiego di loperamide e antispastici che, come già ricordato, sono controindicati nella diarrea ematica, specie se non ancora indagata con colonscopia, e nelle malattie infiammatorie intestinali gravi; cautela anche nella diarrea del viaggiatore grave e nella colite da antibiotici.

Anche i probiotici rientrano nel trattamento empirico delle diarree (1,2).

Conclusioni

Di fronte a una diarrea cronica vi sono tre diverse strategie gestionali:

  1. programmare fin dall’inizio una serie estesa di esami;
  2. attuare un trattamento empirico d’amblée;
  3. tentare di “categorizzare”, tipizzare la diarrea (acquosa, steatorrea, infiammatoria, segni/sintomi associati, ecc.), per restringere il campo eziologico ed evitare esami inutili, a volte molto costosi, spesso invasivi.

Valutiamole brevemente, una per una.

  1. La prima opzione è nella maggior parte dei casi impraticabile perché troppo onerosa (per molti esami la probabilità pre-test è molto bassa).
  2. Puntare sul trattamento empirico non è scorretto purché, sulla base della storia, esame obiettivo e alcuni semplici test, si sia ragionevolmente sicuri di aver escluso malattie gravi o potenzialmente tali o ancora condizioni per cui esistano terapie specifiche e dunque si pensi a condizioni funzionali o autolimitantesi.
  3. Il tentativo di tipizzare la diarrea appare probabilmente la miglior strategia in molti casi (6).

Bibliografia

  1. Powell D W. Approach to the patient with diarrhea. In: Yamada T. Textbook of Gastroenterology. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2003.
  2. Camilleri M, Murray J A. Diarrhea and Constipation. In: Fauci A S, Braunwald E, Kasper D L et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine. New York: Mc Graw Hill, 2008: 245-255.
  3. Thielman NM, Guerrant RL. Acute Infectious Diarrhea. NEJM 2004; 350:38-47.
  4. DuPont H L. Bacterial Diarrea. NEJM 2009; 361:1560-1569.
  5. Binder HJ. Causes of Chronic Diarrhea. NEJM 2006, 355: 236-239.
  6. Schiller LR. Chronic Diarrhea. Gastroenterology 2004; 127:287-293.
  7. Irving PM, Gibson PR. Infections and IBD. Nature Medicine 2008;5:18-27.

 

Dott. Alberto Frosi

Epidemiologia e trattamento dell’osteoporosi: l’importanza dei bifosfonati SECONDA PARTE

Trattamento dell’osteoporosi

 Dato che molte fratture avvengono in conseguenza di cadute, per quanto non vi siano studi ad hoc, appare importante porre ogni attenzione a ridurre il rischio di cadute. L’uso di tutori dell’anca per ridurre le conseguenze delle cadute è di provata efficacia in individui ad alto rischio, peraltro con problemi di compliance. Venendo ai farmaci, li possiamo suddividere in due grosse categorie, gli agenti che si oppongono al riassorbimento osseo e quelli che favoriscono la deposizione ossea (anabolizzanti). I primi comprendono: calcio, vitamina D, ormoni (estrogeni), modulatori recettoriali degli estrogeni, bifosfonati, calcitonina.

Prima di entrare nel tema più strettamente attinente a questa trattazione, cioè quello della terapia con bifosfonati, verrà compiuto un sintetico escursus sugli altri principali trattamenti dell’osteoporosi. Ciò essenzialmente nell’ottica di far emergere le ragioni che hanno portato i bifosfonati ad occupare ormai da molti anni un ruolo di assoluto primo piano come presidi terapeutici per questa patologia.

  • Agenti antiriassorbimento esclusi i bifosfonati

Calcio e vitamina D

 Essi giocano un ruolo essenziale e distinto nella fisiologia dell’osso. Molti trial e metanalisi sono stati condotti con questi due agenti, impiegati singolarmente o associati. Questi studi, nel loro insieme, indicano che il calcio da solo o con la vitamina D ha o un modesto effetto sul rischio di fratture e che la vitamina D è verosimilmente efficace nei soggetti con deficit della stessa. A tale proposito, si tenga presente che condizioni di deficit di vitamina D e a volte di calcio non sono rare negli anziani.  Non è poi chiaro se tali agenti (in assenza di una loro carenza) abbiano un ruolo aggiuntivo o potenziante l’effetto anti-osteoporotico degli altri farmaci, come ad esempio gli estrogeni e i bifosfonati.

Tra gli inconvenienti del trattamento con vitamina D e a maggior ragione con la sua associazione con calcio, si annovera la necessità di controllare la calcemia ed il rischio di calcolosi renale calcica (con i relativi costi). Alcuni esperti consigliano che le donne in postmenopausa assumano supplementi orali di calcio (da 550 mg a 1000 al giorno) in dosi frazionate ai pasti, al fine di garantire un apporto totale di calcio, compreso quello della dieta di 1500 mg al giorno (Eastell R. 1998). Inoltre esse dovrebbero assumere un totale di 800 UI di vitamina D al giorno.

Ormoni (estrogeni e progesterone)

Due trial che hanno impiegato uno la combinazione di estrogeni e progesterone e l’altro gli estrogeni da soli hanno dimostrato entrambi una sostanziale riduzione nelle successive fratture osteoporotiche (Rossouw J.E. 2002.  Anderson G.L. 2004). Tuttavia, con la terapia ormonale combinata si è visto un aumento del rischio di eventi cardiovascolari, specialmente in coloro che cominciavano il trattamento oltre i 70 anni. Inoltre c’era un aumento di cancro della mammella nei 5 anni successivi pari a 8 casi ogni 10.000 persone per anno. Questo aumento era controbilanciato da una pari riduzione di altre neoplasie maggiori e non c’erano differenze nei tassi di tutte le neoplasie né di mortalità. Lo studio con gli estrogeni da soli ha dovuto essere interrotto dopo quasi 7 anni a causa di un significativo aumento di ictus cerebrale, benché si dimostrasse protettivo verso il cancro della mammella (p-value = 0,06).

La conclusione è che in donne con osteoporosi e rischio cardiovascolare la terapia ormonale deve essere evitata in favore di altri agenti antiriassorbimento osseo. La terapia ormonale rimane come opzione per un uso precoce e a breve termine nel periodo circa-menopausale in donne sintomatiche con alto rischio di fratture.

Modulatori recettoriali degli estrogeni

Il più studiato, in questo contesto, è il raloxifene che però è complessivamente meno efficace dei bifosfonati. Il raloxifene ha effetti similestrogenici sull’osso e il sistema cardiovascolare e effetti antiestrogenici sulla mammella e sull’utero.

La sua efficacia è simile a quella dei bifosfonati nelle fratture vertebrali, specie se gravi, ma non vi è riduzione significativa degli altri tipi di fratture, in particolare dell’anca. Quindi tale farmaco trova indicazione limitata a donne in postmenopausa con osteoporosi precipuamente spinale. Ha come effetti collaterali indesiderati l’aumentato rischio tromboembolico come gli estrogeni e l’aumento delle vampate di calore. Peraltro la sua potenzialità preventiva nei confronti del cancro della mammella ne migliora il profilo di rischio beneficio.

Calcitonina

Era un farmaco molto impiegato per il trattamento dell’osteoporosi in epoca pre-bifosfonati. Ora lo è poco anche a causa di mancanza di accettabili conferme scientifiche sulla sua efficacia in studi metodologicamente appropriati.

Essa inibisce la funzione osteoclastica. La calcitonina ha un costo piuttosto elevato e non è priva di effetti collaterali (nausea e vomito). Sfruttando la sua peculiare azione analgesica, trova ancora impiego per periodi limitati in caso di dolore da fratture osteoporotiche.

Trattamento con i bifosfonati

I bifosfonati si sono affermati come la terapia principale per il trattamento e la prevenzione dell’osteoporosi, dimostrando la propria efficacia in studi controllati.

I bifosfonati rappresentano la scoperta più importante nel trattamento dell’osteoporosi nel passato decennio, con risultati di clinical trials che mostrano una riduzione del rischio di fratture vertebrali (40-50%) e fratture non vertebrali (20-40%) incluse le fratture dell’anca (Cranney A. 2002). L’alendronato e il risedronato presi quotidianamente hanno ridotto il rischio di fratture alla colonna vertebrale singole e multiple, di fratture vertebrali asintomatiche (morfometriche) e sintomatiche in donne con una densità minerale ossea (bone mineral density BMD) pari a un T score minore di – 2,5 e con una o più fratture alla colonna vertebrale rilevanti. L’ibandronato preso quotidianamente può ridurre il rischio di fratture in donne con un basso BMD e che presentano una o più fratture all’inizio del trattamento. E’ stato dimostrato anche che l’etidronato è utile per prevenire le fratture vertebrali, ma problemi nel disegno e nell’analisi di questi trials rendono questi risultati poco comprensibili.

La riduzione delle fratture non vertebrali con i bifosfonati ha mostrato risultati più variabili. Per esempio, il tasso globale di fratture non vertebrali si è sostanzialmente ridotto in alcuni studi con risedronato e con alendronato, ma non in altri, a parte sottogruppi in analisi post-hoc, come individui con T score basale di meno di – 2,5. Fratture non vertebrali non erano ridotte con ibandronato in tutta la popolazione in studio ma erano ridotte nell’analisi post-hoc delle persone con un T score basale di meno di – 3,0. L’ibandronato è approvato nell’Unione Europea per il trattamento dell’osteoporosi postmenopausale. Negli USA è approvato per il trattamento e la prevenzione dell’osteoporosi nelle donne in postmenopausa. Nell’unico trial indirizzato alle fratture di anca come end point primario, è stata osservata una riduzione del 30 % del rischio di frattura di anca in donne trattate con risedronato. Tuttavia, in donne con più di 80 anni, selezionate in base a fattori di rischio di caduta ma non per bassa densità minerale ossea, non c’era una significativa riduzione.

In conseguenza delle particolari modalità di somministrazione per bocca (che richiedono che il paziente sia a digiuno e che rimanga in piedi per mezz’ora) e degli effetti collaterali gastrointestinali come fattori limitanti della terapia quotidiana dei bifosfonati, sono state sviluppate formulazioni ad assunzione settimanale. Per queste formulazioni ci sono dati di risposta sulla densità ossea e sulla soppressione del turnover osseo che, per alendronato e risedronato, non sono differenti da quelli ottenuti con le formulazioni quotidiane. Non ci sono però studi sul rischio di fratture e queste formulazioni settimanali. Un trial di fase III con ibandronato ha tuttavia evidenziato significativa riduzione di fratture vertebrali con un regime intermittente. E’ prevedibilmente difficile che si possano approntare trial di confronto tra bifosfonati e altri agenti antiriassorbimento osseo dato l’enorme numero di pazienti che dovrebbe essere reclutato perché si evidenzi una differenza statisticamente significativa.

Malgrado la marcata efficacia antifratture dei bifosfonati, sono emersi molti problemi al loro riguardo.

Coi bifosfonati orali si verificano comunemente disturbi gastrointestinali, comprendenti pirosi gastrica, irritazione esofagea, esofagite, dolore addominale e diarrea. Sono stati segnalati dolore osseo, articolare e/o muscolare così come infiammazione oculare con visione anomala e offuscata, dolore oculare, congiuntivite, uveite e sclerite. Questo fatto è importante dal punto di vista economico perché nonostante i bifosfonati siano molto efficaci, necessitano spesso di farmaci aggiuntivi per controbattere i loro effetti collaterali.

I bifosfonati rimangono nello scheletro per decadi e la durata del loro effetto non è ben nota. I marcatori di turnover osseo rimangono soppressi per almeno 5 anni dopo l’interruzione di queste terapie. Anche le biopsie ossee hanno fornito elementi per cui il turnover osseo rimane bloccato per anni e non è noto se l’inibizione del turnover osseo possa essere dannosa col tempo. Con l’aumento della mineralizzazione ossea l’osso può diventare più fragile, ottenendosi il contrario dell’effetto desiderato. Ancora, il riassorbimento osseo ha la funzione fisiologica di riparare i microdanni e se esso è fortemente inibito si potrebbe determinare un accumulo di microdanni. I benefici dei bifosfonati sulle fratture sono documentati nei trial per periodi di 5 anni al massimo e in un solo studio osservazionale con un follow-up di 10 anni (senza gruppo di controllo), non c’è suggestione di effetti avversi per alendronato (su una coorte originata da un trial di fase III). La durata ottimale della terapia rimane tuttavia non chiarita.

Ci sono infine segnalazioni crescenti della rara ma grave osteonecrosi della mandibola associata all’uso di bifosfonati, per lo più in pazienti trattati con alte dosi ed in un contesto oncologico. La patogenesi e il ruolo preciso dei bifosfonati in questa grave patologia richiede ulteriori ricerche.

L’aderenza al trattamento con bifosfonati (anche ricorrendo a somministrazioni settimanali e mensili) è necessaria per una ottimale riduzione delle fratture ma rimane deludente.

a cura di Alberto Frosi

Dalla tesi di Laurea Specialistica in Biostatistica del Dr. Giacomo Frosi:

Un modello di Markov per l’analisi economica del trattamento dell’osteoporosi in Lombardia

Epidemiologia e trattamento dell’osteoporosi: l’importanza dei bifosfonati PRIMA PARTE

  • Epidemiologia

 L’osteoporosi è una malattia scheletrica caratterizzata da una bassa massa ossea e da deterioramento microarchitetturale che comportano un aumento nella fragilità ossea, e favoriscono le fratture (Sambrook P. 2006).

Nuova immagineE’ un problema rilevante di sanità pubblica a causa delle sue potenziali gravi conseguenze e dell’alto tasso cumulativo di fratture; nella popolazione bianca statunitense, circa il 50% delle donne e il 20% degli uomini con un’età maggiore dei 50 anni potrebbero avere fragilità e fratture nella loro vita futura. Infatti, nelle donne bianche, le donne di sessant’anni hanno un rischio di frattura dell’anca più elevato rispetto al rischio delle donne di novant’anni di sviluppare il tumore al seno. Le fratture dell’anca, delle vertebre, e dell’avambraccio distale sono state considerate per molto tempo come le tipiche fratture osteoporotiche. Tuttavia, l’effetto dell’osteoporosi sullo scheletro è sistemico e studi prospettici hanno dimostrato che c’è un rischio sempre più elevato per quasi tutti i tipi di frattura in soggetti con una bassa densità ossea. Inoltre, indipendentemente dal sito della frattura, gli adulti che subiscono una frattura sono sostanzialmente coloro che hanno un rischio maggiore di andare incontro ad una frattura di altra tipologia (vedi grafico nella pagina seguente). Ovunque, la classe d’età degli anziani è quella che sta crescendo più in fretta, e il numero annuale di fratture aumenterà verosimilmente in modo parallelo al continuo invecchiamento della popolazione.

Perciò anche se i tassi di incidenza aggiustati per età per la frattura dell’anca rimangono costanti,  il numero di fratture mondiale aumenterà da 1,7 milioni di casi nel 1990 a 6,3 milioni di casi nel 2050. Inoltre, i tassi di frattura sembrano essere in aumento in molte parti del mondo.

Nell’ipotesi che i tassi aggiustati per età crescano solo dell’1% per anno, il numero mondiale di fratture dell’anca potrebbe anche raggiungere il numero di 8,2 milioni nel 2050.

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Uno studio epidemiologico condotto in Italia stima la prevalenza dell’osteoporosi all’età di 60 anni e oltre al 22,8% nelle donne e al 14,5% negli uomini. Il 42% delle donne e il 34% degli uomini della stessa fascia di età è stimato come affetto da osteopenia.

Secondo la Società Italiana di Reumatologia, si stima che ci siano oggi in Italia circa 3,5 milioni di donne ed 1 milione di uomini affetti da osteoporosi. Nei prossimi 20 anni, l’invecchiamento della popolazione è destinato a crescere (+25% delle persone di età maggiore di 65 anni) e con esso, quindi, anche l’incidenza di osteoporosi.

Il “life time risk” di andare incontro ad una tipica frattura osteoporotica a carico del polso distale, corpi vertebrali o femore prossimale è del 15% circa per ogni sito e del 40% per un qualsiasi sito.

Nella popolazione italiana oltre i 50 anni d’età il numero di fratture di femore è superiore alle 55.000 unità/anno (probabilmente molto superiore!).

Alterazioni morfologiche vertebrali correlabili all’osteoporosi sono state riscontrate in oltre il 20% dei soggetti di 65 anni d’età e più, di entrambi i sessi (Società Italiana di Reumatologia e altre sette Società medico-scientifiche italiane. 2006).

I dati ISTAT stimano l’osteoporosi negli ultrasessantacinquenni di entrambi i sessi al 17,5%, prevalenza, non trascurabile se si considera che il dato è ricavato da interviste ai membri delle famiglie italiane e non da dati clinici.

Le fratture osteoporotiche comportano anche un onere economico sui sistemi di assistenza sanitaria mondiali. Nel 1997, una stima conservativa dei costi annuali diretti e indiretti di fratture dell’anca era pari a 131,5 miliardi di dollari USA ($) (Johnell O. 1997). Più recentemente, i costi annuali combinati di tutte le fratture osteoporotiche sono state stimate pari a 20 miliardi di $ in USA e pari a circa 30 miliardi di $ nell’Unione Europea (Cummings S. R. 2002).

Nel solo Regno Unito, il costo annuale stimato per il trattamento delle fratture osteoporotiche delle donne in postmenopausa si aggirava tra i 1500 e i 1800 milioni di Sterline nell’anno 2000. Sempre da una stima, si prevede un aumento di questi costi fino a 2100 milioni di Sterline entro il 2010. I principali componenti di questo costo sono il trattamento delle fratture dell’anca e la successiva degenza e cura in istituti geriatrici e riabilitativi della quale necessitano buona parte delle pazienti ( Stevenson M. 2005).

Le fratture dell’anca costituiscono l’effetto più grave dell’osteoporosi; esse comportano che il paziente sia ricoverato in ospedale e causano una grave disabilità e un eccesso di mortalità. Molte fratture dell’anca avvengono dopo una caduta; l’80% si verifica nelle donne e il 90% si verifica in soggetti oltre i 50 anni. L’incidenza di fratture dell’anca aumenta esponenzialmente all’aumento dell’età. C’è una sostanziale variazione dei tassi di frattura tra le popolazioni, e la frattura dell’anca è stata utilizzata come indice internazionale della frequenza di osteoporosi. I tassi aggiustati per età sono più alti nelle popolazioni scandinave e quelle nord americane, con tassi circa sette volte più bassi nei paesi del sud Europa.  Il rischio di frattura dell’anca è basso anche nelle popolazioni asiatiche e dell’America Latina e i tassi sembrano essere più bassi nelle aree rurali rispetto alle aree urbane in ogni paese. Con l’invecchiamento della popolazione, nella maggior parte delle regioni del mondo, sia negli uomini che nelle donne si verifica un aumento dei tassi di frattura del femore. Tale incremento è dovuto sia ad un decremento età–correlato della massa ossea in corrispondenza del femore prossimale, sia ad un aumento età-correlato delle cadute.

E’ stata definita l’epidemiologia delle fratture vertebrali grazie allo sviluppo di definizioni universalmente accettate e all’esecuzione di grandi studi radiografici con base di popolazione. Le variazioni geografiche nella prevalenza e nell’incidenza di fratture vertebrali sembrano essere sostanzialmente minori rispetto a quanto visto per le fratture dell’anca. Solo approssimativamente un terzo delle alterazioni radiologiche vertebrali perviene all’attenzione dello specialista e meno del 10% si può osservare nei ricoveri ospedalieri. Nei casi che sono identificati dal medico, vi è una sostanziale disabilità derivata da dolore e dall’incremento di cifosi toracica. Solo circa un quarto delle fratture vertebrali sono conseguenza di cadute, e molte sono il risultato di attività di routine come la curvatura o il sollevamento di oggetti leggeri. Secondo alcuni studi epidemiologici, la prevalenza di fratture vertebrali sarebbe quasi altrettanto elevata tanto negli uomini quanto nelle donne, e si pensa che sia dovuta a traumi occupazionali negli uomini.

Le fratture del polso hanno una diversa modalità di insorgenza rispetto alle fratture dell’anca e alle fratture vertebrali. C’è un incremento nell’incidenza nelle donne bianche con età compresa fra i 45 e i 60 anni, seguito successivamente da un plateau o da un aumento più attenuato. Molte fratture del polso si verificano nelle donne, delle quali il 50% ha un’età superiore ai 65 anni. L’incidenza negli uomini è bassa e non aumenta molto con l’invecchiamento.

I pazienti con ciascun tipo di fragilità dovuta a fratture sono sottoposti ad alto rischio di altri tipi di frattura. Una frattura vertebrale porta ad un aumento di dieci volte del rischio di una successiva frattura vertebrale. Le fratture all’anca e all’avambraccio sono predittive di un analogo incremento del rischio di frattura futuro nello stesso sito. Vi è, tuttavia, qualche attenuazione del rischio di fratture futuro in siti lontani della frattura primaria; pazienti con una storia di fratture vertebrali hanno un rischio 2,3 volte maggiore di andare incontro ad una frattura del femore e un rischio 1,4 volte maggiore di subire una frattura dell’avambraccio distale.

Gli outcome negativi correlati alle fratture osteoporotiche rientrano in tre grandi categorie: mortalità, morbilità, e costi. L’effetto delle fratture sulla sopravvivenza dipende dal tipo di frattura. Le fratture dell’anca sono le più gravi, con il 10-20% di eccesso di mortalità nel primo anno dopo l’evento della frattura. Il rischio di morte è più elevato nei primi 6 mesi seguenti la frattura e decresce con il passare del tempo. Tuttavia, poche di queste morti sono attribuibili direttamente alla frattura dell’anca; molte derivano da malattie croniche che possono avere come conseguenza la frattura e una morte precoce. Eventi acuti quali le infezioni e le complicazioni postoperatorie sono altrettanto importanti. L’eccesso di mortalità associato alle fratture vertebrali si estende ben al di là del primo anno dal momento nel quale è avvenuto la frattura. Inoltre, la ridotta sopravvivenza è difficile da attribuire agli effetti diretti di una frattura e l’incremento della mortalità sembra essere dovuto alla comorbidità.

  • Valutazione del rischio di frattura: alcune considerazioni economiche

 Il punto di riferimento per la diagnosi di osteoporosi è la valutazione della densità minerale ossea. In base a questa misura non invasiva si è in grado di predire il rischio di frattura piuttosto bene, non meno di quanto si possa fare con la determinazione del colesterolo plasmatico per la stima del rischio di infarto cardiaco o con la misurazione della pressione arteriosa per il rischio di ictus cerebrale. L’indice di densità minerale ossea utilizzato è definito T score. [ T score si definisce come il numero di deviazioni standard dalla media della densità minerale ossea di  donne giovani sane. Altro indice utilizzato è lo Z score, definito come il numero di deviazioni standard dalla media della densità minerale ossea di donne della stessa età della paziente]. In base a numerosi trial clinici, è diffusamente accettato che

al di sotto di  – 2,5  di T score si possa porre diagnosi di osteoporosi, con rischio dunque molto elevato di fratture. Tra il valore di – 1 e quello di – 2,5 si parla di osteopenia. Quest’ultima definizione risulta essere meno chiara e l’intervallo piuttosto ampio, dato che per valori intermedi tra – 1,1 e – 2,4 vi è un rischio di frattura assai differente.

Stabilita l’importanza fondamentale della valutazione della densità minerale ossea, si ritiene tuttavia che la valutazione del rischio di frattura debba comprendere gli aspetti del rischio in senso più esteso. Cosicché l’OMS ha raccolto tutte le informazioni relative al rischio di frattura e densità minerale ossea, desumibili in studi di coorte internazionali e su tale base sono stati identificati vari fattori di rischio indipendenti dalla  densità minerale ossea (Kanis J.  2005).

Tali fattori di rischio aggiuntivi sono: storia individuale e storia familiare di fratture, uso di farmaci glucocorticoidi, fumo di sigarette, eccessivo consumo di alcol e basso peso corporeo. La combinazione di questi fattori con l’età (il sesso) e la densità minerale ossea in modelli multivariati permette di predire la probabilità a 10 anni di fratture di anca e di altre fratture.

Un’altra categoria di farmaci molto diffusi che espongono a un aumentato rischio di osteoporosi e di fragilità ossea sono gli inibitori delle aromatasi, utilizzati nel tumore del seno.

Anche la Società Italiana di Reumatologia puntualizza che la diagnosi densitometrica può tradursi in diagnosi clinica solo dopo una valutazione complessiva di diagnostica differenziale. E aggiunge che la soglia diagnostica in T-score non coincide con la soglia terapeutica poiché altri fattori scheletrici ed extrascheletrici condizionano il rischio di frattura del singolo soggetto e la decisione di intraprendere o meno un trattamento.

L’osteoporosi e la frattura osteoporotica infatti hanno una patogenesi multifattoriale. Alcuni di questi fattori aumentano il rischio di frattura mediante la riduzione della massa ossea mentre altri lo aumentano con meccanismi totalmente indipendenti dalla BMD. Tra i numerosi fattori associati in maniera indipendente al rischio di osteoporosi e fratture solo alcuni presentano una importante livello di evidenza come la ridotta massa ossea, una precedente frattura da fragilità, l’età e la familiarità per fratture da fragilità. Da questa evidenza deriva che la sola valutazione della massa ossea è adeguata per la diagnosi di osteoporosi (soglia diagnostica) ma non è sufficiente per identificare correttamente un soggetto a rischio per frattura (soglia terapeutica). Inoltre, poiché i vari fattori di rischio presentano un effetto cumulativo nella determinazione del rischio di frattura, la loro completa identificazione è fondamentale nella corretta valutazione dell’entità del rischio di un soggetto.

Si possono identificare fattori di rischio di osteoporosi relativi a:

  1. Acquisizione del picco di massa ossea.
  2. Densità – massa ossea in età senile.
  3. Aspetti strutturali scheletrici (macro e microarchitettura, qualità ma-teriali).

Assumono un significato clinico diagnostico solo i fattori di rischio facilmente identificabili e quantificabili. Poiché dal punto di vista clinico l’osteoporosi si traduce in un aumento del rischio di frattura, vanno anche tenuti in conto i fattori di rischio indipendenti dalla quantità-qualità ossea e quasi sempre connessi alla propensione a cadere. I fattori di rischio di frattura osteoporotica con livelli di evidenza possono quindi essere classificati in due categorie:

  1. fattori di rischio per ridotta massa ossea: vengono in genere utilizzati per identificare i soggetti da sottoporre a screening densitometrico.
  2. fattori di rischio di frattura osteoporotica indipendente dalla massa ossea: possono essere utilizzati per ragioni prognostiche e quindi per definire la soglia di intervento terapeutico.  (Società Italiana di Reumatologia).

Il livello di intervento per combattere l’osteoporosi può derivare da modelli economici di salute pubblica. Strategie di screening di popolazione non sono ancora state validate. Tuttavia può essere utile un approccio di individuazione del singolo caso, fondato sulla valutazione probabilistica del rischio, utilizzando tutti questi fattori di rischio, nonché, quando sia il caso, parametri addizionali (v. oltre). Il largo impiego di tali algoritmi di predizione del rischio può aumentare la possibilità di mirare con maggiore precisione i diversi trattamenti disponibili rispetto alla situazioni cliniche in cui essi sono più vantaggiosi in termini di costo-efficacia.

Un cenno infine a metodi di laboratorio non invasivi e non particolarmente costosi per la determinazione del tasso di formazione e riassorbimento dell’osso in vivo, basati sulla determinazione di determinati parametri nel siero e nelle urine.

I marcatori più ampiamente disponibili sono l’enzima fosfatasi alcalina osso-specifica e il propeptide amino-terminale del procollageno tipo 1, che sono marcatori di formazione ossea.

Marcatori di riassorbimento osseo sono i telopeptidi del collagene tipo I, urinari e serici.

L’insieme dei dati scientifici oggi disponibili fa concludere che un approccio combinato che usi la densità minerale ossea, i fattori di rischio clinici e i marcatori umorali del turnover osseo, possa far progredire la stima del rischio di fratture osteoporotiche.

 

a cura di Alberto Frosi

Dalla tesi di Laurea Specialistica in Biostatistica del Dr. Giacomo Frosi:

Un modello di Markov per l’analisi economica del trattamento dell’osteoporosi in Lombardia