Malattia da deposito di pirofosfato di calcio. Revisione clinica di una malattia frequente e trascurata

Calcium Pyrophosphate Deposition Disease

A clinical review of a common disease receiving little attention

Dr. Alberto Frosi

Specialista in Medicina Interna

Specialista in Medicina Preventiva

Studio di Medicina Interna, Gastroenterologia e Epatologia

Sesto San Giovanni – Milano

Parole chiave: malattia da deposito di pirofosfato di calcio, pseudogotta, condrocalcinosi, artriti da cristalli

Key words: calcium pyrophosphate deposition disease, pseudogout, chondrocalcinosis, crystal deposition arthritis

Definizione

Terminologia: condrocalcinosi, pseudogotta, o malattia da deposito di calcio pirofosfato; in lingua inglese: calcium pyrophosphate deposition disease (CPPD, e questo è l’acronimo internazionale che anche qui di seguito verrà adottato)

La CPPD è un’artropatia metabolica causata dalla deposizione di calcio pirofosfato dentro e attorno alle articolazioni, specialmente nelle cartilagini e fibrocartilagini.

Essa appartiene alla categoria delle “malattie da deposito di cristalli”, tra le quali la gotta, da deposito di cristalli di urato, è la più nota. Per questo motivo la CPPD è denominata anche “pseudogotta”. A tale categoria appartengono inoltre l’ ”artropatia da cristalli di fosfato di calcio” e quella da “ossalato di calcio”. L’aspetto radiologico della cartilagine calcificata viene definito “condrocalcinosi”, termine molto spesso utilizzato come terzo sinonimo di CPPD.

Eziopatogenesi

Essa è solo in parte conosciuta. Un’iperattività dell’enzima ATP-pirofosfoidrolasi è stata dimostrata nelle cartilagini dei pazienti, con conseguente aumento locale del pirofosfato inorganico, il quale a sua volta si lega al calcio, esitando nella deposizione patologica di pirofosfato di calcio (cristalli). La deposizione di pirofosfato di calcio determina infiammazione, acuta (e/o cronica) e danno tissutale articolare, principalmente cartilagineo (e sinoviale). L’infiammazione inizia con l’attivazione del componente NLRP3 (detto anche criopirina) dell’inflammasoma. Ne risulta produzione di interleukina (IL)-1beta e IL 18 e si determina il fenomeno del “neutrophil extracellular traps”. Vi è una certa evidenza che permette di estendere il concetto di malattia (o sindrome) autoinfiammatoria alle artropatie cristalline (gotta e CPPD), andando esse ad aggiungersi al già lungo elenco di questa categoria patologica [1].

Una predisposizione genetica alla CPPD è probabile ed è stata studiata. Ci sono delle forme in cui la familiarità è spiccata (autosomica dominante).

Epidemiologia

Si stima che la CPPD colpisca dal 4 al 7% della popolazione adulta negli Stati Uniti e in Europa, con le più alte prevalenze dopo i 50 anni di età e con aumento progressivo nelle successive decadi di vita (specie dopo i 60). Sulla prevalenza in base al sesso, le casistiche sono contrastanti e comunque le differenze sono modeste. Per confronto, la gotta ha una prevalenza del 3-6% nei maschi e dell’1-2% nelle femmine. Quindi la CPPD (sintomatica) e la gotta dovrebbero avere una prevalenza dello stesso ordine di grandezza.

Forme cliniche

Malattia da deposito di pirofosfato di calcio acuta (pseudogotta acuta)

Comprende il 25% dei casi di CPPD. Questa forma ha inizio acuto, con un’artrite mono o oligoarticolare. L’articolazione colpita è calda, con pelle arrossata, edematosa nell’articolazione stessa e attorno ad essa. L’aspetto è indistinguibile da quello dell’artrite gottosa acuta e da quello dell’artrite settica. L’articolazione più colpita è il ginocchio, seguito dal polso. La podagra acuta della prima articolazione metatarso-falangea (tipica della gotta acuta) è rara. Altre articolazioni che possono essere colpite sono: scapolo-omerale, metacarpo-falangea, coxo-femorale, sinfisi pubica, intervertebrali a qualsiasi livello.

Possono essere presenti sintomi sistemici, come brividi, febbre (forma pseudo settica). A differenza della gotta acuta che dura vari giorni, fino a una settimana, la CPPD acuta dura da settimane a mesi (ovviamente, si intende per entrambe, se non trattate).

Un fattore scatenante l’attacco di CPPD acuto può essere un trauma o una malattia acuta, come infarto miocardico, stroke, scompenso cardiaco acuto, un recente intervento chirurgico di qualsiasi tipo. Può trattarsi di un intervento di chirurgia generale, addominale, toracica. Oppure di un intervento ortopedico, ad esempio sul menisco, in artroscopia. Particolarmente a rischio è la paratiroidectomia, con esordio in seconda giornata, in coincidenza col punto più basso del crollo del calcio serico.

Una localizzazione rara e particolare è quella a livello della colonna cervicale, che provoca intenso dolore acuto al collo, febbre e aumento degli indici ematici infiammatori (Crowned Dens Syndrome) [2,3].

CPPD / Pseudo-osteoartrite

E’ la variante di CPPD più frequente (il 50% di tutti i casi) e al contempo piuttosto negletta, anche dalla comunità medica, in quanto la sintomatologia è meno eclatante e può essere facilmente confusa con l’osteoartrite primaria. Questa forma spesso colpisce le articolazioni: metacarpo-falangea, polso, gomito, spalla, più raramente interessate nella osteoartrite primaria. Una rara localizzazione è all’articolazione temporo-mandibolare. Sono poche decine i casi fino ad ora riportati in letteratura [4].

Tuttavia, il ginocchio è molto spesso colpito e possono essere interessate le articolazioni interfalangee prossimali e le articolazioni della colonna, come nell’osteoartrite. Dunque, la diagnosi differenziale non è scontata ma è importante perché la terapia delle due artropatie non coincide. Può aiutare a distinguerle la presenza nella CPPD di riacutizzazioni di flogosi e di danno articolare più grave.

CPPD Peudoreumatoide

E’ riscontrata nel 5% di tutti i casi di CPPD. Si caratterizza per un interessamento articolare flogistico, con edema, più simmetrico che nelle altre forme di CPPD ma meno che nell’artrite reumatoide [2,3,5].

Le articolazioni interessate sono le metacarpo-falangee e le interfalangee prossimali, ma anche altre piccole e grosse articolazioni non ne sono esenti.  Le articolazioni sono interessate dalle riacutizzazioni in modo sequenziale.

CPPD Peudo-neuropatica

Si osserva in meno del 5% dei casi, colpisce più comunemente il ginocchio, è grave e distruttiva e non c’è evidenza di alcuna malattia neurologica sottostante.

CPPD dei tessuti molli

E’ rara ma può causare danno di tali tessuti e essere erroneamente scambiata per neoplasia.

CPPD asintomatica

Percentuale sconosciuta ma probabilmente non trascurabile.

Fattori di rischio e condizioni associate

CPPD “secondaria”

CPPD e osteoartrite possono associarsi e la prima può far peggiorare il danno articolare cartilagineo nel contesto della seconda.  Tenendo conto che entrambe le malattie sono comuni nelle decadi avanzate della vita, la loro associazione può essere casuale.

Un pregresso, recente o remoto, trauma articolare costituisce un fattore di rischio per la CPPD. Anche una pregressa menischectomia, anche remota, ne aumenta il rischio (20%).

Operazioni chirurgiche recenti, in particolare la paratiroidectomia e gli interventi ortopedici per frattura del femore e per protesi d’anca predispongono ad attacchi di CPPD acuta.

Farmaci che possono scatenare o favorire un attacco di CPPD sono i diuretici dell’ansa, i fattori stimolanti le colonie di granulociti-macrofagi e il pamidronato.

Questione controversa è quella che riguarda la somministrazione intra-articolare, di solito nel ginocchio, di acido ialuronico, utilizzata come terapia per l’osteoartrosi e pure per la CPPD e altre malattie degenerative articolari, ma che secondo alcuni studi può indurre una CPPD acuta [6].

Condizioni metaboliche come fattore di rischio per CPPD

Si devono prendere sempre in considerazione ma in modo particolare nella CPPD in soggetti con meno di 60 anni.

Esse sono rappresentate da: ipofosfatasemia, iperparatiroidismo, ipomagnesiemia, ipotiroidismo (nel quale è particolarmente a rischio il primo periodo dopo l’inizio della terapia sostitutiva), emocromatosi [7].

Il magnesio corporeo è importante perché esso aumenta la solubilità dei cristalli di pirofosfato di calcio e agisce come cofattore della pirofosfatasi. La CPPD può coesistere con la gotta (5% dei pazienti con gotta hanno nelle articolazioni colpite, oltre ai cristalli di urato, anche cristalli di pirofosfato di calcio).

Esame obiettivo

E’ variabile, da quello di un’artrite acuta a quello di artrite cronica.

Nella CPPD acuta l’articolazione (o le articolazioni) colpita è dolorosa, dolente, edematosa, con cute calda e limitazione funzionale, indistinguibile dall’artrite gottosa.

La CPPD Pseudo-osteoartrite è indistinguibile dall’osteoartrite, salvo che per le sedi inusuali (v. sopra).

La forma di CPPD Pseudoreumatoide è molto simile all’artrite reumatoide, con sede tipica ai polsi e alle articolazioni metacarpo-falangee, ma è meno simmetrica.

Diagnosi di CPPD

La CPPD è sottodiagnosticata.

Laboratorio (generale)

Vi possono essere leucocitosi neutrofila, aumento della VES e della PCR.

Altri esami di laboratorio che sono consigliati, in particolare per escludere le forme secondarie e per la diagnosi differenziale, sono: uricemia, calcemia, fosfatemia, magnesiemia, fosfatasi alcalina, sideremia, transferrina, ferritina, indice di saturazione del ferro, TSH.

Ed ancora, per la diagnosi differenziale (v. avanti), possono essere indicati altri esami: fattore reumatoide, anti-CCP, ANA, PTH.

Esami di immagine

La radiologia convenzionale è un importante supporto alla diagnosi di CPPD. L’aspetto di condrocalcinosi però non è sufficiente e si devono ricercare altri segni, nell’articolazione più sintomatica e nelle altre solitamente più interessate dalla malattia.

Questi segni sono: osteofiti ad uncino (specie al secondo e terzo metacarpo); interessamento assiale, come la calcificazione dell’anello fibroso, gravi degenerazioni discali col fenomeno vacuum e erosioni subcondrali; il fenomeno vacuum della sacroiliaca, restringimento dello spazio articolare radiocarpale e patello-femorale-predominanti, cisti subcondrali; grave distruzione articolare, frammenti ossei, microfratture; calcificazioni tendinee o fasciali (tendine di Achille, fascia plantare, gastrocnemio, quadricipite, rotatore della cuffia, tricipite al gomito o alla spalla).

All’ecografia muscolo-scheletrica, il tipico aspetto della CPPD è di iperdensità lineari a livello della cartilagine articolare.  E’ arduo però distinguere con l’ecografia la deposizione di cristalli di pirofosfato di calcio da quelli di urato [8].

La tomografia computerizzata individua bene le calcificazioni articolari della CPPD ed è particolarmente utile per lo studio della colonna.

La RM è una tecnica poco sensibile per le calcificazioni dei tessuti.  Sappiamo invece che essa è oggi una metodica di immagine che tende a essere sempre più impiegata, anche come indagine di primo livello, benché sia la più costosa, per lo studio delle articolazioni.

Laboratorio (specifico per CPPD)

Il clou della diagnosi di CPPD è l’esame del liquido sinoviale al microscopio. Dopo un primo esame al microscopio ottico, esso deve essere condotto con il microscopio ottico a luce polarizzata compensata.  Il reperto di CPPD è di cristalli (di pirofosfato di calcio) romboidali (o anche a parallelepipedo, cuboidi o ovoidali, raramente aghiformi) che appaiono blu quando sono paralleli all’asse del polarizzatore e gialli quando sono perpendicolari (per definizione, birifrangenza positiva) – Fig. a destra.  Nella gotta invece i cristalli di urato sono aghiformi e appaiono gialli quando sono paralleli all’asse del polarizzatore e blu quando sono perpendicolari (birifrangenza negativa) – Fig. a sinistra.

Tale descrizione schematica, non è sempre agevole da mettere in pratica.  E’ necessario uno specifico apprendimento da parte dell’operatore e ci sono situazioni in cui non è semplice pervenire a una diagnosi microscopica, per diversi motivi (liquido non fresco, cristalli troppo piccoli o poco concentrati, artefatti da lisi cellulare e da residui di cortisonico). Presso alcuni centri di reumatologia, vengono organizzati corsi specifici che consentono di apprendere in tempi molto brevi la metodica [9].  

Essa rientra in ogni caso nella categoria degli esami di laboratorio con un grado di riproducibilità non soddisfacente. Questo aspetto deve essere ammesso.

Ovviamente, quanto sopra si applica in tutti i casi in cui vi sia quantità di liquido sufficiente, per le articolazioni suscettibili di artrocentesi e quando la stessa sia clinicamente indicata.

Ne consegue che se si accetta che per la diagnosi certa sia necessaria la dimostrazione dei cristalli di pirofosfato di calcio, in moltissimi casi la diagnosi non potrà essere che probabile o possibile, avvalendosi dei criteri, rispettivamente, di immagine e clinici [10].

Altri esami sul liquido sinoviale non devono essere trascurati, in base al contesto clinico, in particolare l’esame colturale quando ci sia il sospetto di artrite settica. Non si dimentichi che CPPD e artrite settica possono coesistere.

Diagnosi differenziale

Essa deve prendere in considerazione principalmente le seguenti patologie (tenendo conto che ci possono essere delle concomitanze e sovrapposizioni):

osteortrite, artrite settica, artrite reumatoide, iperparatiroidismo, ipotiroidismo, emocromatosi, malattia di Lyme, l’artrite traumatica, l’alcalosi metabolica ipokaliemica, ipocloremica, con ipomagnesiemia (Sindrome di Gitelman, nefropatia autosomica recessiva) e soprattutto la gotta (11). 

Quasi tutte le forme di artrite acuta e cronica e di artropatie possono essere erroneamente diagnosticate quando invece la diagnosi corretta è CPPD.

Trattamento

Il trattamento della CPPD acuta è basato, per le articolazioni suscettibili di artrocentesi (in genere il ginocchio), sulla somministrazione di corticosteroide intra-articolare, come prima opzione.

Si può inoltre associare colchicina per os o usarla da sola qualora la terapia intra-articolare non sia fattibile. Per quanto la colchicina non sia né nefrotossica né epatotossica, è sconsigliabile in pazienti con grave compromissione epatica o renale e controindicata in pazienti con malattie infiammatorie intestinali. Essa agisce inibendo i microtubuli cellulari e di conseguenza inibisce la chemiotassi dei neutrofili e la fagocitosi. Inoltre inibisce le prostaglandine. Il suo principale fattore limitante è rappresentato dall’effetto collaterale, dose dipendente, diarrea, rapidamente reversibile alla sospensione del farmaco o alla riduzione del suo dosaggio. Data a bassi dosaggi quotidiani diminuisce la frequenza degli attacchi acuti. Sono consigliati periodici controlli della crasi ematica per una sua possibile azione depressiva sulla stessa.

I FANS sono un’ altra importante opzione terapeutica, con adeguata gastroprotezione.

Un corticosteroide orale, prednisone o prednisolone, a bassi dosaggi quotidiani (5 mg di prednisone) può essere un’altra valida opzione, specie nelle forme di CPPD reumatoide, in coloro che tollerano meno i FANS come gli anziani e nei pazienti con insufficienza renale, e quando la terapia intra-articolare non sia proponibile.

I FANS-inibitori-COX-2 possono essere altrettanto efficaci dei FANS tradizionali, con meno tossicità gastrica.

Altre opzioni terapeutiche da tenere presenti in caso di fallimento delle precedenti (o di controindicazioni o limitazioni al loro proseguimento), sono: idrossiclorochina, oppure metotrexate (specie nelle forme CPPD reumatoide).

Per le ragioni introdotte parlando della patogenesi della CPPD, legate al ruolo cruciale ricoperto dall’inflammasoma e dall’interleuchina-1 (IL-1), l’antagonista dei recettori dell’interleuchina-1 anakinra  rappresenta una potenziale alternativa terapeutica in questa condizione [12].

Nel caso che un solo trattamento non sia sufficiente, si possono associare due o tre trattamenti diversi a basse dosi (ad esempio, colchicina, corticosteroide orale a basse dosi e/o, a intervalli di tempo il più possibile lunghi, corticosteroide intrarticolare).

Le forme di CPPD meramente secondarie ad altra patologia, ad esempio emocromatosi oppure ipotiroidismo, ipomagnesiemia, richiedono il trattamento della malattia di base.

Le forme asintomatiche (scoperte con un esame di immagine) non distruttive, non richiedono alcun trattamento, salvo che non siano secondarie ad altre malattie che richiedo trattamento specifico (v. sopra).

La sostituzione protesica articolare può divenire necessaria in casi avanzati e conferisce gli stessi risultati di quando viene effettuata per osteoartrite.

A differenza che per la gotta, non ci sono regimi dietetici da consigliare ai malati di CPPD e anche supplementi di magnesio, in assenza di ipomagnesiemia, non trovano consenso tra gli esperti [2,3].

L’introito medio quotidiano di magnesio è di 300 mg, le cui maggiori fonti sono i vegetali verdi, noci e nocciole, cereali, latte e prodotti ittici.

Conclusioni

Nel presente articolo è stata condotta una revisione clinica della CPPD.

Sembra un dato di fatto che la CPPD riceva ancora troppa poca attenzione da parte della comunità medica, specie se essa si paragona all’altra importante malattia da deposito di cristalli, cioè la gotta [3].

Ciò potrebbe stupire, se si pensa che le due malattie hanno una prevalenza che è dello stesso ordine di grandezza, anzi, forse quella della CPPD è maggiore. Tuttavia, rispetto alla gotta e a altre forme di artrite, la CPPD è sottodiagnosticata.  I motivi di questa situazione sono probabilmente molteplici. La prima segnalazione di gotta risale a più di 2600 anni prima di Cristo presso gli Egizi e la malattia è stata gradualmente definita sempre meglio da centinaia di anni [13].

La definizione della CPPD risale a tempi assai più recenti.  Nel lontano passato, prima dell’introduzione della determinazione dell’uricemia, molti casi di CPPD erano probabilmente diagnosticati come gotta [14].

La diagnosi di CPPD, come si è visto sopra, è ardua e la diagnosi differenziale può rappresentare una sfida per il clinico, situazione che non si verifica in ugual misura per la gotta.

Già nel 1985, Daniel Mc Carty, il maggior studioso moderno delle artriti da deposito di cristalli e lo scopritore della CPPD, lamentava, stupendosene, la scarsa attenzione della comunità medico-scientifica nei confronti delle sue fondamentali pubblicazioni, anche dopo molti anni da quando esse erano state date alle stampe. Egli notava inoltre che quasi tutti i riferimenti al liquido sinoviale nelle pubblicazioni comparse nei 23 anni successivi alle sue prime dettagliatissime descrizioni, erano di riscontro o di mancato riscontro dei cristalli, ma comunque con rari riferimenti alle tecniche impiegate.  Si ha l’impressione che dopo ulteriori 30 anni, la situazione non abbia fatto molti progressi.

Molti casi di CPPD sono probabilmente diagnosticati come osteoartrite o come altre forme di artrite acuta, inclusa l’artrite reumatoide. Si pensi solo all’alta percentuale di soggetti positivi per il fattore reumatoide nelle decadi avanzate della vita e che non sono affetti da artrite reumatoide ma potrebbero esserlo da CPPD.

La diagnosi “definita” di CPPD è tuttavia importante, perché, benché ci sia per essa ancora scarsità di terapie efficaci e specifiche, la strategia di trattamento è diversa rispetto ad altre forme di artrite.

Infine, la CPPD è una malattia di interesse generale per il medico. Infatti, come si è visto, essa non è di sola pertinenza reumatologica, potendo coinvolgere molte altre specialità, una vera “malattia internistica”.

BIBLIOGRAFIA

  1. Martinon F, Pétrilli V, Mayor A, Tardivel A, Tschopp J. Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome. Nature 2006;440:237-241.
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  6. Newberry SJ, Fitzgerald JD, Maglione MA, O’Hanlon CE, Booth M, Motala A, et al. Systematic Review for Effectiveness of Hyaluronic Acid in the Treatment of Severe Degenerative Joint Disease (DJD) of the Knee. Agency for Healthcare Research and Quality (US), Technology Assessments 2015.
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  8. Filippou G, Adinolfi A, Iagnocco A, Filippucci E, Cimmino MA, Bertoldi I, et al. Ultrasound in the diagnosis of calcium pyrophosphate dihydrate deposition disease. A systematic literature review and a meta-analysis. Osteoarthritis Cartilage 2016; 24:973-981.
  9. Oliviero F, Pascual E, Punzi L. Detection and identification of crystals in synovial fluid. Reumatismo 2005;57:208-211.
  10. Ryan LM. Calcium pyrophosphate dihydrate crystal deposition. In: Weyand CM, Wortman R, Klippel JH, eds. Primer on Rheumatic Diseases, 11th ed. Atlanta, Ga: Arthritis Foundation, 1997;226-229.
  11. Löffler C, Sattler H, Peters L, Löffler U, Uppenkamp M, Bergner R. Distinguishing gouty arthritis from calcium pyrophosphate disease and other arthritides. J Rheumatol 2015;42:513-520.
  12. Ottaviani S, Brunier L, Sibilia J, Maurier F, Ardizzone M, Wendling D, et al. Efficacy of anakinra in calcium pyrophosphate crystal-induced arthritis: a report of 16 cases and review of the literature. Joint Bone Spine 2013;80:178-182.
  13. Nuki G, Simkin PA. A concise history of gout and hyperuricemia and their treatment. Arthritis Res Ther 2006;8:1-5.
  14. Mc Carty D Jr, Kohn NN, Faires JS. The Significance of Calcium Phosphate Crystals in the Synovial Fluid of Arthritic Patients: The “Pseudogout Syndrome”: I. Clinical Aspects. Ann Intern Med 1962;56:711-737.

SUMMARY

Calcium pyrophosphate deposition disease gives rise to a form of arthritis among the most frequent (up to 7% of the adult population), but at the same time underdiagnosed and under insufficient attention from the medical community. It is highlighted the diagnostic challenges, particularly the microscopic identification of pyrophosphate crystals in synovial fluid and the opportunities represented by  the imaging, traditional and the most recent techniques, ultrasounds in particular.  The different forms in which the disease can manifest, from acute to chronic, to the most rare and most difficult for the differential diagnosis, to the familial and the secondary to other diseases are also discussed. The issue of the management strategy for this disease (local, systemic-pharmacological, surgical, prosthetic, and their integration), for which there is a paucity of specific therapy is addressed.