COVID-19, FEGATO E APPARATO DIGERENTE

FEGATO

Come è ormai ben noto, il recettore cellulare suscettibile che permette l’ingresso nelle cellule umane del virus SARS-Cov-2 è l’ACE2 (recettore dell’enzima di conversione dell’angiotensina). Oltre che nelle cellule degli alveoli polmonari (dove è espresso in più dell’80% di esse), ACE2 è presente nelle cellule dell’endotelio vascolare delle piccole e grandi arterie e delle vene; ed ancora, a vari livelli, nelle cellule di tutto l’apparato gastroenterico. ACE2 è presente nella membrana basale dell’epitelio squamoso del naso e della mucosa nasofaringea. ACE2 è presente nella muscolatura liscia dello stomaco e nella mucosa del colon e, abbondantemente, anche negli enterociti del duodeno, digiuno e ileo.

Nel fegato, ACE2 è ampiamente espresso a livello dello strato endoteliale dei piccoli vasi ma non dei sinusoidi. Inoltre è significativamente presente nei colangiociti e poco invece negli epatociti.

Questa premessa è importante per capire perché SARS-CoV-2 può colpire, oltre all’apparato respiratorio e al sistema vascolare, anche l’apparato digerente e il fegato. Inoltre da essa è facile capire perché, oltre alla ben nota, e principale, via di trasmissione di questo virus, cioè quella aerea (dalle vie respiratoria del soggetto infetto a quelle del soggetto suscettibile) sia possibile anche quella fecale, feco-orale.

Un aumento degli enzimi epatici (AST, ALT, GGT) si verifica nel 5-50% dei pazienti con COVID-19 (a seconda delle casistiche). Le caratteristiche del danno epatico sono, dal punto di vista clinico, piuttosto di tipo epatocellulare che colestatico con, a livello istologico, degenerazione epatocitaria, necrosi focale, colestasi a livello dei capillari biliari e infiammazione negli spazi portali, ma, cosa rimarchevole, il virus SARS-CoV-2 non viene rilevato nei campioni prelevati dal fegato.

Altri aspetti istologici riscontrati nel fegato di malati di COVID-19 vanno da una moderata steatosi microvescicolare a moderati infiltrati infiammatori linfocitari dei lobuli epatici e, come già detto, degli spazi portali. Altri aspetti microscopici riscontrati: dilatazione sinusoidale, rigonfiamento degli epatociti (ballooning) e loro apoptosi.

Frequentemente la gravità del danno epatico è stata correlata con la gravità della malattia COVID-19 e viceversa.

In altri termini, pazienti con COVID-19 grave hanno più alti tassi di danno epatico (un po’ più del doppio), se paragonati a quelli con COVID-19 non grave.

La presenza di una sottostante malattia di fegato cronica (precedente, nota o anche ignorata) può rendere il paziente con COVID-19 ad alto rischio di grave danno epatico, come lo “scompenso epatico acuto-su-cronico”, con dati indicanti che l’epatopatia steatosica non alcolica/metabolica può essere un fattore di rischio indipendente per una forma grave di COVID-19.

La condizione di essere portatore di una malattia di fegato è un fattore di rischio indipendente per una aumentata mortalità da COVID-19 (rischio di quasi il doppio).

La progressione verso una forma grave di COVID-19 è più probabile nei pazienti portatori di steatosi epatica dismetabolica.

Malattie di fegato moderate o gravi si sono rivelate comorbidità clinicamente rilevanti del Covid-19, rispetto al rischio di ricovero in terapia intensiva e di mortalità (accanto a diabete mellito, cardiopatie, ipertensione arteriosa, malattie respiratorie croniche, neoplasie, immunodeficit, obesità).

In un vasto studio condotto in USA si è evidenziato che pazienti con una malattia cronica di fegato, specie se di diagnosi recente, avevano un rischio significativamente aumentato di contrarre COVID-19, rispetto ai pazienti senza malattia cronica di fegato. Inoltre, lo stesso studio ha dimostrato che i pazienti con malattia cronica di fegato che contraevano COVID-19 avevano più alti tassi di ospedalizzazione e di decesso, sia rispetto ai pazienti COVID-19 senza malattia di fegato (circa del doppio), sia rispetto ai pazienti con malattia di fegato senza COVID-19.

Peraltro, l’epatite B, in atto o pregressa, sembra non aumentare il rischio di decesso in pazienti che contraggono COVID-19 e il danno epatico non appare risentire particolarmente della coinfezione (salvo negli stadi più avanzati dell’epatite B cronica).

Il virus è stato trovato nei campioni di feci di circa il 50% dei pazienti con covid-19, con circa il 18% di essi che lamentavano dolori addominali e diarrea.  È stato dimostrato che SARS-CoV-2 è capace di replicarsi attivamente negli enterociti ACE-positivi. A causa dell’abbondanza del virus nel piccolo intestino, ci si deve aspettare una forte esposizione delle cellule del fegato al virus stesso (e ai danni da esso provocati), attraverso il sistema reticolare epatico.

Il deficit dello stato immunitario del fegato, conseguenza di molte epatopatie, può giocare un ruolo critico nell’infezione COVID-19.

Infatti, è stato dimostrato che in pazienti con steatosi epatica dismetabolica lo stato di polarizzazione dei macrofagi può essere legato a stimoli metabolici come quelli derivanti dagli acidi grassi, con ripercussioni sulla risposta infiammatoria dell’ospite ai segnali generati dall’asse intestino-fegato. Nel COVID-19 la “tempesta citochinica” ha una somiglianza con quella osservata nella SARS (Sindrome Respiratoria Acuta Grave, del 2002-2003).

Tuttavia, SARS-CoV-2 può anche avere un effetto citotossico diretto, dato che, come abbiamo visto, il suo recettore di ingresso nella cellula ACE-2 è espresso nei colangiociti del fegato. Inoltre, l’impiego di antibiotici e antivirali, come anche infezioni batteriche secondarie, possono portare a un danno epatico in pazienti con COVID-19. Peraltro, il tocilizumab (nome commerciale RoActemra, per infusione endovenosa, anticorpo monoclonale immunosoppressore anti-interleuchina-6 usato in casi gravi di artrite reumatoide) è stato valutato per pazienti con COVID-19 e danno polmonare grave accompagnato da elevati livelli ematici di interleuchina-6. È raccomandata una profilassi con analoghi nucleosidici* o nucleotidici** contro l’epatite B nei pazienti HBsAg positivi con COVID-19 per i quali si debba intraprendere una terapia immunosoppressiva (Entecavir* e Tenofovir** sono i più impiegati, ma anche Lamivudina*, più economica e reperibile anche in farmacie extraospedaliere, può essere utilizzata, dato il previsto breve periodo di trattamento che rende improbabile la comparsa di resistenze, noto inconveniente della Lamivudina).  Tale profilassi sarebbe a nostro avviso da prendere in considerazione anche per i pazienti con COVID-19 HBsAg positivi che debbano essere sottoposti a terapia corticosteroidea, visti i dosaggi medio-alti impiegati di solito in questo contesto, anche se in genere per brevi periodi (6 mg di desametasone per 10 giorni o dose equivalente di prednisone o di metilprednisolone). Ovviamente, il presupposto all’attuazione di quanto sopra è la conoscenza dello stato virus B del paziente (anamnesi e esecuzione almeno di HBsAg, meglio anche anti-HBc e anti-HBs – il paziente potrebbe essere protetto dalla vaccinazione anti-HBV).

Un danno epatico che ha portato a sospensione del farmaco è stato rilevato con l’antivirale Remdesivir, peraltro costosissimo e che si è rivelato di limitata efficacia contro COVID-19. Remdesivir non è raccomandato nei pazienti con ALT maggiore di 5 volte il valore normale o con scompenso epatico.

Infine, l’ipossia e lo shock indotti dalle complicazioni dovute a COVID-19 possono causare ischemia epatica (epatite ischemica).

MANIFESTAZIONI GASTRO-INTESTINALI

Circa il 10% dei pazienti con COVID-19 soffre di sintomi gastrointestinali: nausea o vomito, diarrea e anoressia, con una incidenza simile tra adulti e bambini. I pazienti con sintomi gastrointestinali possono richiedere una ospedalizzazione più lunga. L’anoressia prolungata è una indicazione all’ospedalizzazione. In alcuni pazienti i sintomi gastrointestinali isolati (e non respiratori) possono caratterizzare l’esordio della malattia, ed a volte precedere quelli respiratori. Vi sono casi più rari in cui i sintomi gastrointestinali non sono accompagnati da sintomi a carico dell’apparato respiratorio (prime vie aeree o basse vie respiratorie) e in alcuni nemmeno da febbre. Il meccanismo fisiopatologico sottostante può essere correlato all’abbondante espressione di ACE2 mRNA e di recettori proteici negli enterociti. Alterazioni istologiche, compresa una infiltrazione di plasmacellule e di linfociti nella lamina propria degli enterociti suggerisce una risposta immuno-mediata. La capacità di SARS-CoV-2 di infettare gli enterociti è stata inoltre dimostrata in organoidi intestinali umani.

Gli inibitori di pompa protonica (prazoli) facilitano l’infezione COVID-19 e potrebbero aggravarla. Non così sembra per gli antagonisti dei recettori istaminici-2 (ranitidina, famotidina).

Uno dei maggiori motivi di preoccupazione relativi all’infezione enterica da parte di SARS-CoV-2 riguarda la possibilità che materiale di origine fecale possa portare a contaminazione di fomiti § e a trasmissione del virus per questa via, specialmente quando si generano aerosol infetti dal lavaggio del water.

§ Fomite è un oggetto inanimato che, se contaminato o esposto a microrganismi patogeni (come batterivirus o funghi), può trasferire una malattia infettiva a un nuovo ospite. Esempi di fomiti possono essere vestiti sporchi, asciugamani, lenzuola, fazzoletti, medicazioni chirurgiche e gli aghi contaminati (da Wikipedia).

Ed infatti, un cluster di COVID-19 potenzialmente legato a trasmissione fecale (analogo a quello che si verificò in un grosso agglomerato residenziale ad Hong Kong nel 2003, causato dal virus della SARS e dovuto a una massiccia diffusione per via aerea-aerosolica a partenza da perdite-guasti o aperture di sfiato dei tubi di scarico delle acque reflue dai bagni – il famoso caso di “Amoy Gardens, Kowloon Bay”) è stato descritto sempre ad Hong Kong.

Amoy Plaza, Amoy Gardens, Hong Kong

In base alle risultanze di studi di stabilità di superficie su plastica e materiali diversi, il SARS-CoV-2 può rimanere vitale per più di 72 ore su alcuni fomiti. In uno studio, campioni fecali rimanevano positivi per SARS-CoV-2 nel 20% di pazienti nonostante fosse ormai eliminato dalle vie respiratorie, anche dopo svariati giorni. Tutto ciò porta ad affermare che la determinazione della presenza di SARS-CoV-2 nelle feci è di grande importanza per il controllo epidemiologico di COVID-19. Alcuni esperti hanno consigliato l’esecuzione di un tampone rettale, oltre a quello naso-faringeo, per la diagnosi di infezione SARS-CoV-2.

L’interazione tra COVID-19 e le malattie dell’apparato digerente, in particolare le malattie infiammatorie intestinali, richiede una trattazione a parte.

I pazienti affetti da una malattia di fegato o dell’apparato digerente non devono modificare le terapie che stanno assumendo, a causa della pandemia COVID-19 o se contraggono l’infezione stessa, salvo in casi molto particolari e dopo aver sentito il medico di famiglia o lo specialista epatologo o gastroenterologo.

Una malattia di fegato o dell’apparato digerente non solo non controindica la vaccinazione anti-COVID-19 ma anzi la fa consigliare a maggior ragione. Alcuni di questi malati potrebbero rientrare nella categoria dei soggetti fragili (ad esempio quelli con cirrosi epatica) e quindi dovrebbero ottenere priorità nell’erogazione del vaccino.

Bibliografia

Signal Transduction and Targeted Therapy 02-11-2020

Journal of Hepatology 2020 vol. 73 /1231-1240

EClinicalMedicine 31 (2021) 100688

Journal of Hepatology 2021 vol. 74 / 174-175

Lancet 2021; 397:1770-1771.

A. F.